2023年曹雪涛院士团队研究新进展！

免疫疗法，包括使用免疫检查点阻断（ICB）、过继性细胞转移疗法以及治疗性癌症疫苗和抗体，近年来已成为癌症治疗的前沿，具有强大的有效性。几十年。在免疫检查点抑制剂中，程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抗体在治疗多种血液癌和实体癌方面已显示出良好的疗效。抗PD-1免疫疗法已应用于治疗晚期胃癌（AGC）患者；然而，大多数 AGC 患者被发现对单药 PD-1 抗体反应不佳，因此，非常有必要研究抗 PD-1的单一疗法耐药机制。

近日，曹雪涛院士带领的研究团队发现MFSD2A 可能作为 AGC 患者抗 PD-1 免疫治疗反应的预测生物标志物，其 可能是一个有前途的治疗靶点，通过重新编程 TME 来促进 T 细胞激活，从而增强抗 PD-1 免疫疗法的功效。该研究题为“MFSD2A potentiates gastric cancer response to anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to activate T cell response”，发表在 Cancer Communications 杂志。

在本项研究中，MFSD2A是一种脂质代谢相关蛋白，在维持血脑屏障方面发挥着关键作用，它是一种肿瘤抑制因子，可以抑制细胞外基质附着，调节肺癌细胞的细胞周期，但在抗肿瘤免疫中的作用仍不清楚。

在接受 PD-1 抗体特瑞普利单抗单药治疗 58 名难治性 AGC 患者队列中，有 27 名患者对抗 PD-1 免疫疗法和 RNA 测序 (RNA-seq) 数据有可评估的反应并被纳入研究队列。根据他们对特瑞普利单抗的最佳总体反应（疾病进展 [PD]、疾病稳定 [SD] 或部分反应 [PR]）分为 3 组。

结果发现，27 名患者中有 5 名具有阳性 PD-L1 表达，有 8 名具有高肿瘤突变负荷（TMB），而只有 1 名患者具有高微卫星不稳定性GC。此外，研究人员发现，29.3% 的 GC 样本和 40.5%的邻近正常组织样本的 MFSD2A呈阳性， MFSD2A 表达也与 GC 分期呈负相关。这些结果表明GC组织中MFSD2A的低表达可能与肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制状况有关，这有利于肿瘤进展。

研究人员又使用同基因小鼠GC模型来评估MFSD2A对抗PD-1免疫疗法疗效的影响。结果发现，MFSD2A 过表达显着抑制肿瘤生长，重要的是增强了抗 PD-1 免疫疗法的疗效。此外，与对照组小鼠相比，单独的抗PD-1免疫疗法、单独的MFSD2A过表达以及MFSD2A过表达与抗PD-1免疫疗法联合显着延长了小鼠的存活期。总而言之，这些发现表明 MFSD2A 可以增强抗 PD-1 免疫疗法对 GC 的疗效。

为了了解 MFSD2A 如何增强抗 PD-1 免疫疗法的功效，作者分析了肿瘤浸润免疫细胞群。结果发现，MFSD2A可以重编程GC的TME并促进T细胞活化，从而增强抗PD-1免疫疗法的治疗效果。

进一步探究机制，研究人员发现，MFSD2A限制环氧化酶COX2-前列腺素介导的TGFβ1产生并促进T细胞活化。

靶向 PD-1或PD-L1的ICB已针对多种癌症取得了显着的临床益处。然而，由于肿瘤异质性，PD-1阻断的低反应率仍然是一个主要挑战。因此，预测患者对 PD-1 抑制的反应以优化治疗结果非常重要。

本研究表明，MFSD2A通过抑制COX2-前列腺素合成来抑制GC细胞中TGFβ1的产生，促进TME中CD8 + T细胞活化，并增强GC患者抗PD-1免疫治疗的疗效。该研究数据揭示了抗 PD-1 免疫疗法的新预测标记，并描述了对抗 PD-1 免疫疗法致敏的新机制。然而，MFSD2A 调节前列腺素代谢途径的潜在机制需要进一步研究。

据了解，这也是曹雪涛团队2023年发表的第七篇文章。

2023年7月4日，该团队发现E3泛素蛋白连接酶HECTD3的缺乏导致体外和体内RNA病毒清除加速和炎症反应减少。（Cell Death & Disease）

2023年5月20日，该团队发现Suclg2是维持diffDCs免疫调节功能所必需的代谢酶，为DCs免疫和耐受代谢调节的机制提供了新的认识。（Journal of Autoimmunity）

2023年4月18日，该团队发表综述总结了糖代谢对TAM的影响。（Trends in Cell Biology）

2023年2月15日，该团队为核小体重塑、炎症反应和泛素化之间的作用关系提供了机制上的见解，强调了E3泛素连接酶在控制炎症反应的程度和持续时间方面的重要性。（Cell Reports）

2023年1月18日，该团队揭示了CCR7触发的DC迁移在免疫和耐受性中的调控机制，为感染性和自身免疫性疾病提供了潜在的治疗靶点。（Cell Reports）

2023年1月5日，该团队发表综述总结和讨论了RBP-RNA相互作用在控制异常自身免疫性炎症中的功能及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力。（Cell Research）

撰文 | Cathy

编辑 | 小白