【技术】连续合成生物技术——凯莱英对绿色制造的极致追求

2021年，“合成生物”在全球范围内爆火。据美国合成生物学媒体SynBioBeta统计，当年全球合成生物学投融资金额达180亿美元，相当于过去12年的总和。在这波浪潮之下，国内市场反应迅速，大批企业着手利用合成生物技术开发各类一贯使用化学合成方法制造的产品，而能够将产品快速、成功地推向商业化成了大部分玩家的终极目标。

根据安永-帕特农2022年的调研显示，CDMOs正在明确走向“技术领导”（Technology leadership)的地位。预计在未来十年内，CDMOs能够以规模化的方式提供技术先进的服务将变得更加重要。长久以来，凯莱英医药集团（股票代码：002821.SZ/6821.HK，以下简称“凯莱英”）致力于开发药物的绿色生产技术，坚信通过提供“环境友好”的颠覆性技术服务，可以为全球创新药合作伙伴提供强劲的竞争力。浪潮之下，凯莱英敏锐地瞄准合成生物在制药生产领域的巨大潜力，快速整合已沉淀多年的生物转化技术能力，开创性地将公司的“技术名片”——连续反应与合成生物有机结合，在为客户创造最大价值的同时，引领行业变革、赋能行业发展。

不打无准备的仗:持续扩充的庞大酶库

生物转化作为合成生物学的重要组成部分，聚焦于酶的设计与改造，以体外无细胞形式执行生物合成，是合成生物学在体外反应的一种表现形式。凯莱英目前拥有酮还原酶、转氨酶、氨基酸脱氢酶、亚胺还原酶、腈水解酶、烯烃还原酶、单加氧酶、酯酶、酰化酶等30多类、共2300多种工程酶及超过30万个突变体，并成功将高活性、多品种的工程酶应用于他汀类药物、格列酮类药物、培南类药物等诸多重磅药物的商业化生产之中。

为了自有酶库的持续优化与扩展，凯莱英还搭建了专业成熟的体外无细胞酶工程生态圈，涵盖酶的基因原件工程、高通量筛选、AI设计与进化和商业化应用一体化流程。截至目前，公司无细胞高通量酶筛选效率可达单日5000个。更重要的是，凯莱英自研的无细胞蛋白合成系统可将酶进化从传统的15步、持续数周的操作过程缩短至3步，且仅需短短几日即可完成。而AI技术的融入辅助也让凯莱英的酶进化能力愈加强大，可同时进行多个点位的突变，较原先节约至少四分之三的时间。

必然的结合:连续性固定化酶技术

在传统的生物催化系统中，最常见的方法是使用间歇搅拌釜反应器。这种方法存在体积生产率相对较低的问题，且在搅拌过程中酶与搅拌器和叶轮的碰撞容易导致酶的损坏和磨损。凯莱英对此的第一反应是：能用连续反应解决吗？

值得一提的是，近年来全球医药产业涌现出将生物酶催化和连续反应两大技术融合的新趋势，即连续性固定化酶技术。连续流动化学在微观尺度上实现的增强传质具有加速生物酶催化效率的潜力，可大幅加速反应进程，使反应时间从几小时缩短至几分钟，显著提高了时空产量（STY，space-time yield）。

凯莱英搭建了成熟的连续性固定化酶专项技术平台。研发团队基于不同酶蛋白的分子特性开发了多种形式的固定化方法（吸附、共价结合、交联等），适用于各种类型酶蛋白，如转氨酶、酮还原酶、脂肪酶、酰基转移酶等。同时，鉴于市面上商售的载体在固载过程中易导致酶失活、洗脱等问题，凯莱英制药新材料研发中心（IAPM）根据对客体材料和酶作用机制的深入理解，开创性地合成开发了上百种固定化载体，并从中筛选出了最优质且有普适性的超过40种无机、多孔硅基、聚乙烯醇、金属亲和等系列的常用载体。今年，公司将进一步加大载体研发力度，旨在建立与自有酶库规模相当的自研载体库，以满足日渐增长的筛选需求，力争为客户寻找到最匹配、高效的固定化酶-载体组合。

在连续性固定化酶设备方面，凯莱英还自主研发了以连续反应器为主的从实验室小试、公斤级测试到吨级生产的多种全系列连续固定化酶反应器。可连续完成不同形式酶固载，减少至少40%设备清洗和固定化酶转移操作时间；亦可完成不同类型连续固定化酶催化反应，显著减少设备使用量和提高反应效率，实现数十倍甚至上百倍的产能提升，且无需进行繁琐的酶分离或回收操作，有效简化后处理工艺。

凭借成熟的酶固定化技术和先进的连续反应技术，凯莱英成功赋能多个酶催化项目案例的华丽升级，已完成了多个国内外知名跨国药企客户公斤级到吨级订单的固定化酶连续生产。理论上，如果实现了全连续化生产，制造策略就会发生根本转变。基于该原理，在非天然氨基酸的生产中，凯莱英开发了从底物合成、酶催化反应，到产物分离提纯等一系列操作的全连续工艺，实现了端到端的紧凑型连续化生产链，最大化缩小反应器规模、提升整体产能，实现了资源的最优整合，完成了多个百公斤级的非天然氨基酸连续性固载酶生产，连续反应可持续不间断运行数十天以上，酶成本节约70%以上。同时，为了全面加速行业普及进程，凯莱英还将向市场提供多规格的预填充固定化酶反应柱，来满足各类企业从实验室至商业化生产的全流程筛选需求，真正将这一绿色技术转化为全行业的共同财富。

攻守结合,追求极致:连续合成生物技术

凯莱英多年来坚持“技术驱动”，以造福客户乃至全社会作为强化技术储备的目的，不盲目跟风市场，不急于变现，不根据产品决定技术方向，而是用产品作为普适性技术平台的试金石，不断检验、优化、升级自研技术。作为全球CDMO行业的“绿色先锋”，凯莱英意识到只有建立连续反应与合成生物相结合的技术平台，才能大规模并快速地推进化学行业的低碳环保革新，而连续固定化酶就是最好的切入点，也是起点。对于大宗化学品及原料药中间体来说，合成生物学是在变量中找增量，而连续反应是在存量中找增量，表面上攻守结合，内里却是全速进攻。下一步，凯莱英将把两者与公司最擅长的商业化生产融合，实现各类生物活性物的连续生产，构成奠定行业绿色未来的铁三角。凭借“工匠精神”持续进行技术迭代升级，充分发挥在先进绿色制药技术领域的经验与优势，助力行业可持续发展。