肺癌丨T药术后辅助治疗，PD-L1高表达获益明显

在确诊为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，约50%为局部（I期和II期）或局部晚期（III期）疾病。根治性手术是I-II期和部分IIIA期NSCLC的首选治疗方法。然而，这些早期NSCLC患者的5年生存率有明显差异，IA期患者为92%，IIIA期患者则只有36%。这提示患者体内仍有微转移需要治疗。

目前，对于早期NSCLC【IB期(肿瘤≥4 cm)至IIIA期】患者，含铂联合化疗是完全切除术后的辅助治疗标准，但对存活率提升有限（4%-5%）。ADAURA研究表明，奥希替尼辅助治疗能够为EGFR突变的早期NSCLC患者带来OS（生存时间）获益。然而，对于大多数EGFR野生型的早期NSCLC患者，仍然迫切需要新的辅助策略，以期延长生存期。

免疫疗法已经成为晚期NSCLC一线治疗的基石之一，这类药物是否也能够为早期患者带来获益？近期，IMpower010研究结果先后在《柳叶刀》、《Ann Oncol》发表，评估了辅助铂类化疗后序贯辅助免疫治疗与给予最佳支持治疗间的差异。

研究方法

IMpower010研究：是一项多中心、开放标签、III期随机对照研究，研究在22个国家和地区的227个地点进行。共有1280名IB期（肿瘤≥4 cm）至IIIA期NSCLC患者在完全切除后入组，通过区组随机化的方法（4 个区组大小）将接受辅助铂类化疗（1到4个周期）后的患者随机分配（1:1）接受辅助阿替利珠单抗（每 21 天 1200 mg；16 个周期或 1 年）或最佳支持治疗（观察和定期监测疾病复发）。

研究设计&统计学方法

研究主要终点为研究者评估的DFS，次要终点为总生存（OS），进行分层分析：首先分析PD-L1 TC≥1%（SP263）的II-IIIA期NSCLC患者亚组，然后评估所有随机II-IIIA患者的DFS，然后在分析所有意向治疗（ITT）人群(IB-IIIA患者)的DFS和最终OS。疗效评估是基于随机的患者。安全性在可评估人群中（接受≥1剂阿替利珠单抗或BSC组接受≥1次基线后安全性评估的患者）进行。

研究设计↑

基线特征→

研究结果

2015年10 月7 日至2018年9月19日期间，共计纳入1280例根治性切除患者。1269人接受了辅助化疗，其中1005名满足条件的患者随机分配至atezolizumab（n=507）或最佳支持治疗（n=498）；每组495人接受治疗。

Lancet   [1]

II-IIIA期人群：中位随访32.2个月后，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗显著延长了无病生存。

PD-L1表达≥1%的II-IIIA期患者：疾病进展或死亡风险降低34%（分层HR 0.66），3年无病生存率更高（60% vs 48%）。

所有II-IIIA期患者：疾病进展或死亡风险降低21%（分层HR 0.79），3年无病生存率更高（56% vs 49%）。

IB-IIIA期人群：中位随访32.2个月后，与最佳支持治疗相比，阿替利珠单抗降低复发或死亡风险的幅度具有临界意义。

所有意向治疗人群（IB–IIIA期）：疾病进展或死亡风险降低19%（分层HR 0.81），3年无病生存率更高（58% vs 53%）。

但DFS未跨越统计学显著性的边界。

探索性分析：在II-IIIA期患者中，大多数患者亚组中都能普遍看到阿替利珠单抗的无癌生存优势。  

PD-L1表达≥50%的II-IIIA期患者：初步数据显示死亡风险降低57%（未分层HR 0.43）

PD-L1≥1%的II-IIIA期患者DFS

所有II-IIIA期患者DFS

安全性：最佳支持治疗组中71%报告了全级不良事件，而阿替利珠单抗组中93%报告了全级不良事件；两组的3-4级不良事件分别发生在12%和22%的患者中；5级不良事件分分别为1%和2%，其中4名患者与阿替利珠单抗相关（心肌炎、间质性肺炎、多器官功能障碍综合征和急性髓细胞白血病）。

Ann Oncol [2]

在2022年4月18日数据截止时，中位随访时间为45.3个月，阿替利珠单抗组和最佳支持治疗组分别有25%和24.9%的患者出现死亡事件，在所有意向治疗人群（IB–IIIA期）中，两组中位OS均未达到，HR=0.995 (95% CI 0.78-1.28)，P=0.966；在所有II-IIIA期患者中，OS的HR=0.95(0.74-1.24)，P=0.721，获益均不明显。  

IB-IIIA人群OS

II-IIIA人群OS

在PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC患者（n=476）中，HR=0.71(0.49-1.03)，P=0.067；在PD-L1 TC≥50%的II-IIIA期NSCLC患者（n=229，排除EGFR/ALK+）中，阿替利珠单抗辅助治疗获益最为突出：3年OS率为89.1%（BSC组77.5%），HR=0.42（95%CI：0.23-0.78）。

II-IIIA（PDL1＞1%）

II-IIIA（PDL1＞50%）

安全性：阿替利珠单抗治疗相关的不良反应发生率与首次报道一致，3-4度不良反应发生率为10.7%，5度不良反应发生率为0.8%。  

小结

1.尽管在ITT人群中OS数据仍不成熟，但这项数据显示了阿替利珠单抗在部分PD-L1亚组中的阳性趋势，特别是PD-L1≥50%的II-IIIa期非小细胞肺癌患者。

2.在495名阿替利珠单抗组患者中，53名(10.7%)发生了治疗相关的3级和4级不良事件，其中4名患者(0.8%)发生了5级不良事件、需要引起重视。

3.基于IMpower010研究，美国FDA之前已批准PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）作为辅助疗法，在手术和含铂化疗之后，治疗PD-L1≥1%的II-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

参考文献

[1]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Adjuvant atezolizumab after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Sep 17:S0140-6736(21)02098-5. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02098-5. 

[2]Felip E, Altorki N, Zhou C, et al. Overall survival with adjuvant atezolizumab after chemotherapy in resected stage II-IIIA non-small cell lung cancer (IMpower010): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial. Ann Oncol. 2023 Jul 17:S0923-7534(23)00764-0. doi: 10.1016/j.annonc.2023.07.001.