免疫治疗毒性管理：诊断、治疗及随访

自2014年首款免疫检查点抑制剂（ICI）疗法上市以来，时至今日全球范围内陆续已经有几十款ICI疗法上市。ICI疗法被认为是癌症临床治疗的一个重大突破，在多种实体肿瘤治疗中均发挥了良好的治疗效果。对患者接受ICI疗法治疗引发的相关不良事件（irAE）进行有效的管理可以进一步提升治疗的安全性并帮助患者获得更好的预后。

近期，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的临床实践指南（CPG）根据科学文献、临床治疗经验以及和自身免疫性疾病（AD）治疗的对比提供了ICI疗法治疗后irAE管理的具体临床指导，这一新的临床实践指南将帮助临床医生更好地对患者进行管理。

免疫相关不良事件处理总则

IrAE的管理一般包括四个连续的步骤：

1. irAE的诊断和分级；

2. 疾病排除鉴别诊断和免疫抑制前检查；

3. 为≥2级以上不良反应事件选择合适的免疫抑制策略；

4. 在治疗72小时内积极评估患者情况并确认患者是否适应治疗。

皮质类固醇使用建议：

为了尽量减少皮质类固醇（CS）诱发的相关不良反应，提供一般指导意见如下：

1. 在短时间内尽可能降低CS的持续使用时间，并限定在最低有效CS剂量；对于发生≥3级的irAE患者，需要接受持续数周的CS治疗时根据实际情况降低使用剂量；

2. CS治疗应该逐渐减少并在医生指导下停止使用；

3. 对患者的治疗及生活给予指导以最低程度地降低CS可能诱发的AE发生风险。

免疫抑制剂使用建议：

在治疗中，需要根据患者的实际情况对免疫抑制剂进行选择，目前集中应用于严重或者难治性irAE治疗的免疫调节剂包括：

值得注意的是：这些免疫调节剂的应用主要是来源于之前治疗自身免疫性疾病的经验，因此仍旧需要进行前瞻性的研究评估以确认这些药物在irAE管理中的有效性和安全性，以及它们对ICI治疗效果的影响。

个性化抗细胞因子治疗策略

在临床前小鼠模型和一些癌症患者治疗中，已经证实特定的细胞因子可以减少 irAE发生率，而且不会损害抗肿瘤免疫力。一些患有 CS 难治性 irAE 的癌症患者可能受益于细胞因子抑制剂。与 CS 不同，细胞因子抑制剂提供了一种更有针对性的方法减少 ICI 治疗诱导的炎症。

个性化抗细胞因子治疗的优势包括：

1. 减少症状持续时间和住院时间；

2. 在 CS 难治性 irAE 患者治疗中有效；

3. 能够快速恢复 ICI 治疗，并在某些情况下促进或维持抗肿瘤免疫力；

4. 与 ICI 疗法联合使用时，可减少 irAE 的复发并预防先前存在的 AD 发作；

5. 解偶联毒性和抗肿瘤功效。

不过目前个性化抗细胞因子治疗存在一些缺点，应根据个人实际情况考虑：

1. 对抗肿瘤免疫力以及生存获益的影响不明确；

2. 需要考虑个性化抗细胞因子治疗对比irAE治疗的成本和可及性。

免疫相关不良反应事件管理

目前，接受ICI治疗的患者主要出现的irAE可以分为以下13大类，分别是皮肤毒性、内分泌毒性、肝毒性、胆管炎、胰腺毒性、胃肠道毒性、肺毒性、风湿毒性、神经毒性、心血管毒性、肾毒性、眼毒性以及血液学毒性。

1. 皮肤毒性

皮肤相关的不良反应是ICI治疗最常见的不良反应事件，大约有50%的患者会出现此类反应。最常见的皮肤反应为非特异性斑丘疹，通常发生在治疗后的前6周。

相关分级、评估和治疗以及管理流程如下：

皮肤毒性管理流程

2. 内分泌毒性

内分泌毒性也是相对常见的一个不良反应，不过这一不良反应也有区别于其他irAE的特点，包括：

1. 大多数情况下可以继续接受ICI治疗； 2. 很少需要大剂量CS治疗； 3. 同时内分泌缺陷通常持续存在。

本次指南中，给出了ICI治疗相关的两种内分泌疾病的应对策略（甲状腺疾病和垂体炎）：

甲状腺疾病管理流程

垂体炎管理流程

3. 肝毒性

在 ICI 单药治疗期间，5%~10%患者出现肝炎（1%-2%为3级及以上不良反应）；

在抗 PD(L)-1以及抗CTLA-4联合治疗期间，25%-30%患者发生肝炎治疗（15%为3级及以上不良反应）。

所有接受 ICI 治疗的患者应在每个治疗周期前进行常规评估，包括血清转氨酶、碱性磷酸酶 (ALP) 和胆红素。

肝毒性管理流程

4. 胆管炎

胆管炎是一种罕见的 AE，可能会影响大胆管、小胆管，或者累及两者。发生胆管炎后γ-谷氨酰转移酶和 ALP的升高比转氨酶更为显著。通过药物治疗后大多数患者的胆汁酶会降低。

推荐治疗方案：胆管炎患者应使用熊去氧胆酸和泼尼松/布地奈德治疗。

5. 胰腺毒性

胰腺毒性的发生率约为4%；抗 PD(L)-1以及抗CTLA-4 联合治疗比单药治疗更容易发生胰腺毒性。

建议：需要对胰腺毒性进行鉴别诊断，包括胰腺转移和其他原因（例如酒精、高甘油三酯血症、胆结石或胆泥、ICI 以外的药物）引起的胰腺损伤。鉴别诊断应基于病史、生化分析和影像学检查（超声检查、CT 扫描、MRI 以及必要时活检的内窥镜检查）。

6. 胃肠道毒性

小肠结肠炎是胃肠道 (GI) 毒性的最常见形式，一般可能在 ICI 治疗后数周或数月后出现。

小肠结肠炎的标志性症状是腹泻和腹痛；便血和发热较少见。

如果不能及时诊疗的话，严重的急性结肠炎可导致脱水、中毒性巨结肠、结肠穿孔（见于 1%-6.6% 的患者）甚至死亡。

腹泻和小肠结肠炎的管理流程

7. 肺毒性

肺毒性是一组异质性疾病，临床研究中，抗 PD-1 疗法的任何级别肺炎的发生率约为4%，抗PD-L1抑制剂为 2%，抗CTLA-4抑制剂为 <1%；重度肺炎的发生率约为 1%。

抗 PD(L)-1以及抗 CTLA-4 联合治疗与单一治疗相比，更容易发生肺炎（分别为 10% 和 1%-5%）。

间质性肺病管理流程

8. 风湿毒性

约 10% 的接受 ICI 治疗的癌症患者会出现风湿性和肌肉骨骼 irAE。

风湿毒性管理流程

9. 神经毒性

神经系统 irAE 的估计发生率约为 1%-5%，接受治疗后的发病时间从 6 周到 13 周不等。

神经性肌肉疾病占神经系统 irAE 的约 50%，主要包括肌炎、重症肌无力 (MG)、脱髓鞘性多发性神经根神经病和重叠综合征。

神经肌肉毒性管理流程

10. 心血管毒性

ICI 治疗会引起一系列心血管毒性，包括心肌炎、心包炎、血管炎、急性冠状动脉综合征 (ACS)、传导疾病（包括完全性心脏传导阻滞）、房性和室性心律失常、Takotsubo 综合征、非炎症性左心室功能障碍和心力衰竭。

心肌炎管理流程

11. 肾毒性

肾功能障碍的发生率为 2%-7%，在接受抗 PD(L)-1以及抗 CTLA-4 联合治疗的患者中最为普遍 (5%)。

最常见的是急性间质性肾炎 (AIN)，大约有80%~90%的患者在评估肾活检的研究中观察到AIN。

肾毒性管理流程

12. 眼毒性

眼毒性很少见 (<1%)，但如果不及时诊断和治疗，可能会影响患者的视力。临床表现包括眼睛干燥、发痒或流泪、疼痛和视力变化，例如视力模糊或复视。

建议治疗方案：对于疑似治疗后出现眼部毒性的患者，建议眼科医生及时参与诊断和治疗。

13. 血液学毒性

尽管血液学毒性相对罕见 (<5%)，但是其和显著的死亡率升高相关，血液学毒性往往是严重甚至致命的，同时血液学的发生形式也多种多样，包括贫血 [包括再生障碍性和自身免疫性溶血性贫血 (AIHAs)]、白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、全血细胞减少症、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH) 和凝血障碍，以及获得性血友病。

建议治疗方案：

1. 在怀疑出现血液学毒性的情况下，建议血液学家尽早介入，并且应停止 ICI 治疗；

2. 除了静脉注射（甲基）泼尼松龙 1 mg/kg 外，还应开始血液制品和生长因子支持作为一线治疗；

3. 抗 IL-6R 疗法；

4. 在与血液学专家达成一致的情况下，IVIG 和 CS 难治性 IR 血小板减少症可考虑接受艾曲波帕或其他口服 TPO-Ras治疗。

目前来说，临床上irAE已经有了较为完善的治疗和应对体系。规范而准确的及时治疗，将帮助患者获得更长久的生存期。

参考资料： Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct 18:S0923-7534(22)04187-4. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.001. Epub ahead of print. PMID: 36270461. 作者：医世象 小新，转载请联系授权 转自： 医世象 2023-02-10