关注|AE常见问题与收集AE需要注意的问题

1 有无“临床意义”与是否作为AE的问题

1.1 “临床意义”的判断  

在临床过程中，“异常值”指检测值超出了实验室的正常值范围｡“有临床意义（clinicalsignificance）”指检查数值和正常标准值有差异，对临床疾病的诊断具有一定的参考价值，而“无临床意义（non-clinicalsignificance）”就是指检查数值的异常，可能由于生理或正常情况下出现的变化，对诊断疾病没有判断依据和价值；往往会建议患者定期复查，动态观察，本次无意义，如果有进一步演变就有意义｡对检测值的结果只是临床有效性与安全性检查的一个方面，研究者在临床判定过程中应结合其他化验､检测结果综合考虑｡主要包括：

（1）可能是仪器等外界因素引起；

（2）考虑所用药物是否有文献方面的报道､疾病关联等；

（3）一过性的轻微升高，找不出相关的证据来支持，认为异常无意义；

（4）指标异常明显，首先应该复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义；

（5）对于健康受试者参与的I期临床试验，因没有其他合并用药，用药后几乎所有的异常值均应认为有临床意义，需复查确认；

（6）入组前在参考值范围内或异常无意义的检测值，在试验过程中出现异常升高，且不能给予合理解释，或复查仍升高的均应判定有临床意义｡

1.2 AE的判断  

临床有无意义和是否AE是不同的概念，临床有意义并一定是AE；某个实验室的检查是否有临床意义，应该和患者本身所患的疾病及所表现的症状相关｡主要包括：

（1）如果某项实验室检查指标异常同时伴随其他提示程度加重的异常症状､体征；

（2）需特殊处理，比如需调整试验药物，给予对症处理，更加密切的随访等，作为AE记录或报告；

（3）如果某项化验值是试验方案设计的有效性观察指标，如升白细胞试验中的白细胞，治疗泌尿系统感染中尿白细胞，即使异常有意义，也不需要报AE。

对于实验室检查或医学检测报告的异常值，研究者做出是否有临床意义的判断，此判断可在审阅验单或报告时直接标注体现，例如CS（clinicalsignificance）表示“有临床意义”，NCS（non-clinicalsignificance）表示“无临床意义”；研究者也可在医疗记录中进行逐一说明｡具体方式可根据研究者的习惯或申办者的要求而定｡

2 反复发生的不良事件

对于一段时间内反复发生的不良事件，应考虑是否需要作为新的事件进行记录｡

如果前后是有关联的（属于之前不良事件的进展或者复发），建议作为同一不良事件进行记录，并结合之前的记录对严重程度进行说明（如药物导致的手足皮肤反应，可持续存在，但时轻时重）｡

如果前后并无关联的（如研究不同阶段出现的两次肺部感染），则分别作为单独的不良事件进行记录，并且尽可能在原始记录中提示患者近期内曾出现过相似不良事件，以便申办方在处理报告时判断是否需要对报告进行合并｡

3 某些严重不良事件同时作为疗效终点的记录与上报

某些严重不良事件，如“死亡”､“危及生命”或“残疾”等也同时作为疗效终点的记录与上报｡明确的肿瘤进展症状或体征不应记录为不良事件，除非比预期更严重或者研究者认为肿瘤进展与试验给药或研究程序相关｡如果新发原发性恶性肿瘤，则该类事件被视为严重不良事件｡对于某些作为疗效终点的“严重事件”或者死亡（例如抗肿瘤药物试验中，受试者出现肿瘤进展，特别是盲法设计的），将被作为疗效事件终点记录而不需要进行加速报告；但如果该事件发生时，仍然处于安全随访期内，则应考虑同时作为SAE进行记录与报告（例如抗肿瘤药物试验中，受试者因“明确的肿瘤进展”退出试验，在方案要求的30日安全随访期内出现器官功能衰竭而死亡，此时仍建议以“临床诊断”为名称进行SAE上报）。

上述情况需事先在方案中明确并确保方案获得批准方可实施｡

4 不良事件/严重不良事件的漏报

漏报的主要原因包括未能及时､准确识别不良事件/严重不良事件｡因此需要了解防范收集遗漏（包括提问的方式）和减少漏报的方式｡

4.1 收集不良事件/严重不良事件的推荐做法 

（1）有计划､并制定一些措施进行不良事件信息的收集；

（2）入组前，书写详细的病史，并获得体征和症状的基线数据，以利于随后对不良事件的评价；

（3）使用受试者日志收集不良事件和其他研究信息，如果没有正式的日志，应教会受试者对异常的健康状况进行记录，以便能在下一次访视或者联系中提供信息；

（4）告知受试者在整个研究期间与其健康相关的数据将会被收集，并向其解释安全信息报告程序和重要性｡

4.2 参照以下问题获得不良事件相关信息 

（1）你之前的不适或异常情况（如果有）是否有改变､严重了还是已经解决了?

（2）从上一次研究访视至今，你是否服用了新的治疗药物?

（3）在上次研究访视后，你是否停用或者改变任何你正在使用的药物治疗的剂量或者频次?（任何一个这样的改变可能会对应一个新的不良事件或者一个正在发生的不良事件）

（4）最后一次研究访视至今，你的健康状况是否有好转或者变坏?

4.3 避免诱导受试者虚构不良事件或忽略不良事件信息的提问  

当询问不良事件时，问题应该是中立的，不要提示因为药物是试验性的，它们将有预期的副反应；另外，也不要通过列出不良事件列表给受试者，供其从中选择，以免干扰受试者的主观感受｡

4.4 针对收集到的信息与前期随访时和研究开始时的基线体征､病史进行比较｡

4.5 记录任何新的健康状况､之前已经好转的状况重复出现或者不良事件状况恶化｡

4.6 收集关于事件的详细信息以使研究者可以对受试者进行评估和管理｡

4.7 告知受试者，出现不良事件/严重不良事件后应如何处理，提供联系人信息｡如为紧急情况，应就近救治，并随后告知主管的研究者，如为一般状况，可记录并在下一次访视时反馈信息｡

4.8 建议遵循以下4个步骤减少安全信息报告的漏报 

（1）第一步：熟悉适用的法律法规､指南以及指导原则；

（2）第二步：熟悉研究方案中关于不良事件部分的内容；

（3）第三步：熟悉关于研究主管部门对于报告的要求｡按照IRB要求对报告复印件进行保存，并且置于所有成员均易于获得之处；

（4）第四步：获得全面的基线时的病史资料以及对每位受试者进行一次综合的体检｡

5 妊娠报告的收集与处理

5.1 按ICH及相关法规要求，除不良事件外，申办方尚需收集妊娠报告｡因此一般会在研究方案中要求报告受试者或其配偶是否有妊娠情况发生，报告的时限要求同严重不良事件报告，并且需要随访至妊娠结局（如：妊娠终止､分娩）。

5.2 如在妊娠期间发生后续情况者，按照SAE/AE进行管理：胎儿/新生儿先天异常或畸形（SAE）；自发性流产（SAE）；因医学原因终止妊娠（AE/SAE）。

5.3 报告时限根据最新法规要求，研究者在获知妊娠事件的规定时间内进行报告。

5.4 报告方式根据申办者要求，可使用“严重不良事件报告表”或专门的“妊娠报告表”。我国法规目前对此暂无明确要求｡若研究过程中有此情况发生，必须报告的部门或单位包括：申办方和伦理委员会；对于国际多中心研究，需要向申办方提供英文的报告。

6 意外过量用药

意外过量用药本身并非AE｡然而，因此引起的任何不良医学事件均属于AE，应在原始病历和AE表格中记录和报告｡

7 不作为SAE记录和上报的“住院”

因对现存疾病进行诊断或择期手术治疗而住院或延长住院；因研究需要做疗效评价而住院或延长住院；因研究的目标疾病的规定疗程而住院或延长住院｡

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本文章节选：国际药品注册网 

作者：曹烨/万邦喜。

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