【产麻新谭】患者自控式高容量硬膜外间歇输注技术或程控式硬膜外间歇输注技术用于分娩镇痛：一项随机对照研究

浙江大学医学院附属妇产科医院

前言

椎管内分娩镇痛是一种安全有效的镇痛方法。在硬膜外或腰-硬联合镇痛开始后，可通过持续硬膜外输注、手动间歇单次输注、患者自控硬膜外输注（PCEA）、程控硬膜外间歇输注（PIEB）、或这些方法的组合来维持镇痛。PCEA技自1988年Gambling首次提出以来，已成为维持硬膜外药物输注的首选模式。研究表明，与持续硬膜外输注相比，PCEA可降低需要补救干预的爆发痛的发生率、减少局麻药用量而不影响镇痛效果、增加患者满意度。在所有硬膜外药物输注模式中，PIEB是最新的技术。与持续硬膜外输注（有或无PCEA）相比，PIEB使局麻药在硬膜外间隙扩散更广、感觉神经阻滞效果更佳，降低爆发痛发生率。一些研究表明，与持续硬膜外输注相比，PIEB引起运动神经阻滞发生率更低、产钳助产率更低、局麻药总用量更少；此外，使用PIEB的产妇满意度也优于持续硬膜外输注。

PCEA与PIEB都采用间歇脉冲给药方式，该方式与持续输注相比，可改善局部麻醉剂扩散。以往证明PIEB优越性的研究主要比较PIEB（有或无PCEA）与持续硬膜外输注（有或无PCEA）这两种模式。作者最近的一项研究将每小时10ml的PIEB与设置了12min锁定时间、无基础输注的5ml PCEA进行对比，结果发现，与PCEA相比，PIEB组患者的爆发痛较少、疼痛评分更低、局麻药消耗量更大，运动阻滞平面相似。然而，该研究的一个局限性是没有比较相等的脉冲体积，因此两种给药方式可能没有输送等效的药物剂量。基于此，作者提出假设，如果使用相同的脉冲剂量，PCEA（无基础输注）将非劣效于PIEB-PCEA：爆发痛发生率、镇痛效果、运动神经阻滞以及患者满意度相似，并且局部麻醉剂消耗更低。为了验证该假说，作者设计了一项随机、双盲、多中心、非劣效性试验，比较PIEB 与PCEA（无基础输注）用于维持分娩镇痛，产妇的爆发痛、镇痛药总用量、疼痛评分、产妇满意度和运动神经阻滞情况。若达到两个终点：PIEB在爆发痛方面非劣效、PCEA在局麻药用量方面有优势，则认为试验结果是阳性的。

方法

该研究于2019年9月获得参与机构伦理委员会批准，2020年6月获得研究修正方案的批准。纳入标准：患者要求椎管内阻滞镇痛，ASA2级初产妇，单胎、足月妊娠，处于分娩活跃期，镇痛时宫颈扩张度<7cm，VAS评分>30；排除标准：ASA3或4级，对研究药物过敏，椎管内阻滞禁忌症，年龄<18岁，不会荷兰语。首先建立外周静脉通路并滴注500ml乳酸林格液，记录产妇基础心率和无创血压。选择腰椎L3-4或L4-5间隙，采用针对针腰硬联合技术，在蛛网膜下腔注射4.8mg罗哌卡因与3μg舒芬太尼，硬膜外间隙置管4-5cm后固定。在蛛网膜下腔给药后30min内VAS评分≤20的产妇被随机分配到两个研究组中：不参与患者管理或数据收集的麻醉医师打开随机信封，设置相应给药模式。在蛛网膜下腔注射药物后15-30min，VAS≤20时开始启动硬膜外镇痛泵（0.12%罗哌卡因与0.75μg/ml舒芬太尼）。在PIEB组，蛛网膜下腔给药后45min给予10ml脉冲注射，此后预设每间隔1小时给予10ml脉冲，附加PCEA 5ml/次（锁定时间30min）。在PCEA组，采取PCEA 10ml/次脉冲维持镇痛（仅PCEA,锁定时间30min），蛛网膜下腔给药后45min允许第一次PCEA脉冲。两组硬膜外局麻药的最大输注量为每小时20ml，脉冲的输注速率均为250ml/h。采用不透明的盖子覆盖镇痛泵使产妇和研究人员均对分组情况未知。

主要观察指标

研究的主要结局是爆发痛的发生率和镇痛药总用量。其中爆发痛定义为：PCEA至少一次脉冲后VAS评分>30，产妇请求额外镇痛；镇痛药总用量定义为分娩过程中使用的罗哌卡因毫克数。爆发痛的处理：记录VAS评分、硬膜外手动额外脉冲输注8ml局麻药-阿片类药物。若30min后，VAS评分仍>30，则再次脉冲输注8ml药液。若第二次给药后VAS评分仍>30，则认为硬膜外导管失效。在蛛网膜下腔注药后的60min内每15min记录一次VAS评分，后直至分娩前每小时记录一次。此外，记录爆发痛的发生时间。若产妇VAS<30，但请求额外镇痛，则不考虑爆发痛，建议产妇继续使用PCEA按钮。

次要观察指标

次要结局指标包括运动阻滞水平（修正的Bromage评分1-6，每小时评估一次）、疼痛评分、产后1h与24h产妇满意度、PCEA请求次数与有效次数、首次PCEA脉冲请求时间、镇痛开始后的分娩持续时间、分娩方式以及新生儿结局（1、5、10分钟的Apgar评分、脐动脉血气）。

样本量计算 

爆发痛的发生率和罗哌卡因总用量是研究的共同主要终点，两个终点的a值设为0.05。既往研究表明，使用PIEB产妇爆发痛发生率约为10%。本研究试图证实较大剂量PCEA在爆发痛发生率方面不劣于PIEB，在局麻药总用量方面优于PIEB。根据Farrington-Manning评分法，爆发痛差异的单侧95% CI上限为10%。关于PCEA非劣效性，为提供至少80%的效能，每组需122名患者。在每组样本量为122情况下，假设罗哌卡因总消耗量的标准差(SD)为36mg，则检测出20 mg差异的能力为99%。即使在两个终点完全不相关的最差情况下，合并终点的最终效能仍接近80%。由于只有在两个终点指标都满足时才视作假说被证明，无需对这两个主要终点的多重检验进行修正。考虑到有可能的脱落，最终计划每组招募140名受试者。在招募期结束前不久，作者进行了一项对样本量重新估算的盲法中期分析：观察到爆发痛发生率超过了预计的10%，因此研究增加了80例样本量以保证80%的检验效能，这80名产妇随机分为两组。最终，360名受试者纳入本项研究。

统计分析

所有数据采用SAS软件9.4版本进行统计分析。纵向测量的多变量线性模型采用异质复合对称协方差矩阵来比较VAS评分随时间的演变，计算最小二乘平均值(95% CI)。使用Mann-Whitney u检验比较组间的顺序变量和连续变量。使用Harrell’s c-指数作为效应值大小的度量，量化差异程度(c = 0.5表示两组之间没有差异)。分类变量比较采用Fisher精确检验，计算差异的精确95%CI。对于主要结局指标，分析所有入组的随机患者(总分析集)以及子分析集的结果。其他结局指标只在子分析集对比。

结果

从2020年2月1日至2021年6月29日，共招募了360名产妇参与研究，每组180例，总分析集为每组180例。PCEA、PIEB组分别有10例、14例干预终止，最终子分析集分别纳入170例、166例产妇（图1）。

患者基础特征、产科数据及招募时的疼痛评分如表1所示。

在子分析集，PCEA组和PIEB组需干预的爆发痛发生率分别为11.2%和10.8%。单侧95%CI差异的上限为6.2%，低于预定的10%的非劣效界值(p=0.003)，表明在爆发痛发生率层面，PCEA相较于PIEB的非劣效性(表2)。在总分析集，PCEA组爆发痛的发生率比PIEB组低2.2% (12.2%vs.14.4%)，95%CI的上限为3.9%(非劣效p <0.001)。在子分析集，与PIEB相比，PCEA组的罗哌卡因消耗量显著降低，在完整分析集中也有类似结果。两组的爆发痛发生时间、运动神经阻滞、分娩后1h和24h的产妇满意度均相似(表2，图2)。

两组的疼痛评分总体相似，只在镇痛开始后240min，PIEB组的VAS评分低于PCEA组(图3、表3)。两组的产科和新生儿结局无显著性差异（表4）。 

讨论

分娩镇痛采用PCEA模式以类似的输注速率高容量给药（无背景输注），不劣于PIEB模式。与PCEA相比，PIEB并未减少爆发痛发生率、降低疼痛评分或减少运动神经阻滞。

许多研究已证实，与连续硬膜外输注相比，PCEA对于维持分娩镇痛更为优越。PIEB在近二十年前开始应用于临床实践，多数临床研究将其与连续硬膜外输注技术或带有连续背景输注的PCEA进行比较。PIEB可使提高镇痛质量与患者满意度，运动阻滞发生率较低，局部麻醉用量减少。2018年的Cochrane荟萃分析证实，PIEB优于连续硬膜外输注（带或不带PCEA）。许多机构目前仍然使用带有背景输注的PCEA维持硬膜外分娩镇痛。Halpern和Carvalho证明在PCEA维持技术中增加低剂量背景输注可改善镇痛效果，减少爆发痛和医师干预。Heesen等人最近的综述发现背景输注尽管减少了补救镇痛，但增加了阴道器械分娩的发生率，并延长了第二产程时间。这些研究在背景输注速率（0.5-12 ml/h）和PCEA推注容量（3-10 ml）方面存在异质性，需进一步研究。

大量研究已证实，与持续硬膜外输注相比，脉冲给药可使局麻药在硬膜外间隙扩散更广。因为PIEB设置固定时间隔自动脉冲注射，改善麻醉溶液的扩散，提供了连续而持续的镇痛效果。相比之下，依赖于麻醉医生或患者的单次给药会导致镇痛时好时坏。这与当前研究中PCEA组与PIEB组相比疼痛评分的组内变异性增加的发现是一致的。在仅使用PCEA模式的情况下，镇痛效果完全取决于产妇。产妇根据不适感程度来滴定镇痛药的需要量，这在分娩整个过程中可能会有变化，且因人而异。对于更倾向控制镇痛的产妇而言，PCEA的镇痛效果较好。然而，当产妇没有及时按下按钮时(如睡眠中)，就会发生爆发痛。与PCEA相比，PIEB模式可提供持续稳定的镇痛作用，产妇甚至不需要PCEA按压，因此PIEB产妇疼痛评分的变异性较低。

本研究的一些局限性可能会造成结果偏倚。首先，两组患者的产妇满意度均较高，组间无差异。即当发生爆发痛时，麻醉医生立即进行干预镇痛。且由于研究人员每小时进行一次疼痛评估，产妇常被鼓励如果感受到疼痛，可按下PCEA按钮，以预防镇痛延迟。因此，研究的结果可能受到研究人员积极参与维持镇痛的影响，尤其是在PCEA组。在日常临床实践中，有必要进行大型“真实世界”研究，以了解研究人员密切监测和缺乏密切监测对分娩镇痛的影响。另外，本研究使用0.12%罗哌卡因与0.75μg/ml舒芬太尼。然而，最近的许多研究使用更低浓度的溶液。使用高浓度或低浓度溶液是否会影响PIEB技术的结果尚未明确。尽管本项研究规模太小，无法对安全性进行对比。但在导管误置于蛛网膜下腔情况下，PCEA模式可能比PIEB更安全：在仅PCEA维持镇痛的情况下，产妇若不感觉疼痛就不会按压，而PIEB的每间隔一定时间无论产妇是否疼痛均有定量的液体输注。研究的另一个局限性是，作者选择所在机构临床常规应用的、自身以往研究中使用的PIEB设置参数，不同的泵设置(即给药量、给药间隔、给药速率)可能会影响结果和结论。

结论

高容量、无背景输注的PCEA，在维持硬膜外分娩镇痛方面不劣于PIEB，且在局麻药消耗量方面更占优势。该研究的结果支持使用高容量脉冲技术（作为PIEB或PCEA的一部分）用于维持硬膜外分娩镇痛。PIEB技术提供了更稳定的镇痛效果(较低的可变性)，而PCEA技术可以让产妇更自主地控制疼痛。

翻译：孙丽洪

审校：陈新忠

参考文献：  

Roofthooft E, Filetici N, Van Houwe M, Van Houwe P, Barbe A, Fieuws S et al.  High-volume patient-controlled epidural vs. programmed intermittent epidural bolus for labour analgesia: a randomised controlled study, Anaesthesia 2023; 10.1111/anae.16060.

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