朱世殊教授：线粒体耗竭综合征诊疗分享

线粒体DNA耗竭综合征（MDS）是一组因核苷酸合成核基因时发生突变，使线粒体DNA拷贝数减少而导致组织器官能量产生障碍的常染色体隐性遗传病，易导致新生儿和婴儿早期死亡。在第12届全国疑难及重症肝病大会上，解放军总医院第五医学中心朱世殊教授作“线粒体耗竭综合征诊疗分享”的精彩讲座，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，以飨读者。

一、病例介绍

Case 1

患儿内蒙籍，男（弟弟），因“眼黄、尿黄3月”于2014-12-24第1次（3月龄）入院。查体：身高62cm、体重5.5kg，面部肌肉松弛，皮肤、巩膜轻度黄染；肝脏肋下4cm，剑突下5cm，边锐、质中；双下肢肌肉松弛，四肢肌力减低（肌力4级）。患儿于2014-09-10出生，出生时身长52cm，体重2.6kg。辅助检查：TBil 40.2μmol/L，ALT 38U/L，AST 73U/L，Glu 2.9mmol/L，血乳酸5.65mmol/L，AFP 20000μg/L；血氨31.7μmol/L；甲、乙、丙、戊型肝炎阴性；CMV-DNA、EBV-DNA均阴性；铜蓝蛋白正常。腹部超声：肝大，中-重度脂肪肝；心脏超声：未见明显异常；血氨基酸、游离肉碱、酯酰肉碱谱分析：十八碳烯酰肉碱升高；肝脏病理：肝细胞弥慢性肿胀，中度大小泡混合性脂肪变性，轻度肝细胞及毛细胆管淤胆、胆栓，部分肝细胞内色素颗粒沉着，散在点灶状坏死，肝细胞凋亡易见，肝窦内少量分叶核白细胞浸润，汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，轻度界面炎。

二代测序结果：MPV17基因3个杂合突变，C.152～148缺失GTCCG缺失移码（父源），C.263T＞Ap.Lys88Met、C.265T＞Ap.Met89Leu（母源）。外周血线粒体DNA结果236.248拷贝数（参考值＞400拷贝数）。

诊断：MPV17基因突变相关线粒体DNA耗竭综合征

治疗：饮食疗法：予免乳糖饮食、加强营养：深度水解蛋白配方粉、免乳糖奶粉等喂养，避免低血糖；

药物治疗：左卡尼汀口服，补充B族维生素、维生素C、维生素E和辅酶Q10等。

随访：6月龄：身长64cm（P3）、体重6.8kg（＜P3）。因生长落后查：生长激素16.74μg/L（正常参考值0.094～6.29μg/L），胰岛素样生长因子-1＜25ng/mL（正常参考值49～327ng/mL）。

9月龄：身长68cm（＜P3）、体重6.8kg（＜P3）。不能翻身和独坐。ALT波动在42-117U/L，AST波动在115-228U/L，血糖正常。腹部超声提示中重度脂肪肝。  

Case 2

患儿（哥哥），因“眼黄、尿黄2年余”2012-09-12首诊（2岁10月）。患者于2009-11-02出生，出生时身高50cm，体重2.4kg。入院查体：身高86cm（＜P3），体重11.5kg（＜P3）；面部肌肉松弛，皮肤、巩膜黄染，移动性浊音阳性，不能独立行走，需扶立；四肢肌力（3级）减低。检查：Alb 23g/L，TBil 112.7μmol/L，ALT 62U/L，AST 112U/L，Glu 2.7mmol/L，血乳酸5.16mmol/L；AFP 10307μg/L；凝血酶原活动度27.4%。其他病原学检测均阴性。血氨基酸、游离肉碱、酯酰肉碱谱质谱分析：乙酰肉碱、丙二酰肉碱、丁酰肉碱、羟丁酰肉碱、十八碳烯酰肉碱等多种酯酰肉碱升高。B超提示：肝硬化合并腹水。放弃进一步诊治，2013年5月死亡（3岁半）。

二、线粒体及线粒体病

线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成ATP的主要场所、“动力工厂”；参与合成体内糖、脂、蛋白代谢及体内多种酶的功能；参与维持机体内环境稳定、调控细胞凋亡和提供氧自由基等重要的生命活动；是除细胞核以外唯一具有遗传物质的半自主性细胞器，其生物合成和功能受线粒体基因组（mtDNA）和核基因组（nDNA）共同调控。

线粒体病是mtDNA或nDNA变异引起线粒体代谢酶的功能缺陷导致ATP合成障碍、能量产生不足而出现的一组多系统疾病，是儿童期最常见的、唯一受mtDNA和nDNA 双重调控而致病的遗传性疾病。nDNA突变率为2.9/10万，1500多个核基因中，已经有200多个致病基因被报道，我国没有相关的流行病学资料。已知的线粒体疾病中 75~95%的病因为nDNA突变；2015年中国神经系统线粒体病诊治指南出台。 线粒体病有 3 种遗传方式：母系遗传、常染色体遗传和 X连锁遗传。nDNA突变引起的线粒体疾病病情较mtDNA突变致病病情重，且发病较早，表现为常染色体或性染色体遗传；mtDNA突变导致的线粒体疾病病情较轻，出现较迟，甚至成年期发病，并且会出现随着年龄增长，病情进行性加重的表现。

三、线粒体DNA耗竭综合征（MDS）

MDS是由核基因突变引起线粒体基因组拷贝数减少，以受累组织和器官能量代谢障碍为特点的常染色体隐性遗传病，易导致新生儿和婴儿早期死亡。根据受累器官和致病基因不同可分为4种临床表型：脑肝型MDS、肌病型MDS、脑肌病型MDS、神经胃肠型MDS四种临床型；发病有显著的组织特异性（脑、肝、心、肾、肌肉等）。GUOK、MPV17、POLG和C10orf2基因突变多表现为肝脑型。

（一）肝脑型MDS常见临床表现

1、肝病：转氨酶升高，胆汁淤积，肝大，严重时出现凝血障碍、白蛋白低下等，进展至肝硬化甚或肝衰竭；

2、代谢障碍：低血糖、高乳酸血症；

3、神经病变：发育迟缓、肌张力低下、癫痫、小头畸形和周围神经病变等多样化脑病表现。

4种基因突变导致的肝脑型MDS的临床表现

MPV17基因突变相关的MDS

主要临床表现：肝病进展快，多数病例如不进行肝移植于婴儿期或儿童早期死于肝衰竭，而少许幸存者后期可发生神经系统受累；脑病表现十分多样，包括癫痫、共济失调、周围神经病变、小头畸形等；反复低血糖和发育迟缓在报道病例中也十分常见。 3种表现形式：幼儿期（6个月前）或儿童期（5岁前）以低血糖发病、进行性肝衰竭、肝功能异常联合进行性感觉运动神经轴索性病变（经典型）。 颅脑MRI：脑白质病变，脑干下部网状结构及脊髓区域的异常。 肝组织学：肝细胞肿胀、脂肪微泡变性、肝周及肝门细胞纤维化。

其他3个基因引起的MDS特征

DGUOK 基因突变者中60%以上出现凝血功能障碍，提示早期肝功能衰竭。低血糖和高乳酸血症等代谢障碍比发育迟缓和肌张力低下更为常见，脑病常表现为典型的旋转性眼球震颤现象，占20%。

POLG 基因突变所致MDS常被称为POLG综合征，最严重的称Alper综合征，临床典型三联症表现为：难以治愈的混合型癫痫发作，由感染引发的精神运动退化，伴或不伴有急性肝衰竭的肝病。

4种基因突变中以C10orf2最为罕见，临床表现十分多样，可有肝病、代谢障碍、发育迟缓、多样化脑病、肾病等多种表现。最突出特点：出现肾小管损伤、范可尼综合征。 2种表现形式：严重的新生儿或婴儿期起病的肝性脑病和婴儿期发病的脊髓小脑性共济失调。

（二）MDS诊断

结合临床表现、生化代谢、组织病理学分析、影像学检查及呼吸链复合体检测综合考虑；确诊需基因检测（NGS），为诊断金标准。对于临床上难以解释的神经系统病变、肌病、肝损伤等多系统损伤的患者需考虑MDS，早期识别，尽早基因诊断。

（三）治疗与转归

MDS预后很差，患儿常在婴儿期或儿童早期死亡。目前尚无有效的治疗方法，主要为对症治疗：加强喂养管理，预防低血糖可延缓病情进展；琥珀酸、肉碱或辅酶Q10与富含脂质食物（以刺激线粒体β氧化利用脂肪酸）可改善病情；维生素C/E/B族：“鸡尾酒疗法”。近年来对于DGUOK、MPV17及POLG基因突变所致肝衰竭可进行肝脏移植以改善患者生存质量及延长寿命，但若患者有明显的肌张力障碍、运动发育迟缓及眼球震颤等症状，则不能进行肝脏移植。最根本的治疗有待于正在研究的基因疗法。

四、小结

MDS为nDNA突变引起线粒体基因组拷贝数减少的常染色体隐性遗传病，在感染和肝病临床中最常见的为肝脑型MDS。肝脑型MDS常见DGUOK、MPV17、POLG和C10orf2四种基因突变，临床主要表现为婴儿早期肝功能损伤、代谢障碍、发育迟缓和多发性脑病等多系统受累；根据临床特征和基因检查确诊，基因诊断仍是金标准；目前尚无有效的治疗方法，预后差。临床上难以解释的神经系统病变、肌病、肝损伤等多系统损伤的患者需考虑MDS。

注：本篇内容由肝胆相照平台整理，朱世殊教授审校。

专家介绍 

朱世殊教授

解放军总医院第五医学中心 主任医师 教授

中华医学会感染病学分会儿童感染和肝病专业学组副组长

中华医学会儿科学分会儿童感染专业学组委员

中国医师协会新生儿科医师分会遗传性肝病专业委员会副主任委员

中华医学会北京分会儿科消化学组委员

北京医学会罕见病分会遗传代谢病诊疗学组委员

全军医学科委会儿科学分会委员

中国医药教育协会 副理事长并儿科学分会委员

海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会青年委员

中国出生缺陷干预基金会遗传代谢病患儿救助项目评审专家

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