牛乳外泌体在口服药物递送具有广阔前景及潜力

牛乳外泌体在口服药物递送具有广阔前景及潜力

牛乳外泌体口服药物递送系统的前景探讨

口服给药是首选的给药途径，但口服给药的挑战是巨大的。由于胃肠道环境恶劣，药物很难通过胃肠道壁被人体完全吸收。多年来，人们一直在探索应用功能化纳米药物递送系统来提高口服给药后的药物生物利用度。乳源外泌体具有不同于细胞来源外泌体的特殊性质，近年来其作为口服给药系统的应用备受关注。牛奶含有来自多种细胞来源的丰富外泌体，已经证明牛奶外泌体（MEs）可以在胃中的强酸性条件和肠道中的降解条件下存活，其穿越胃肠道屏障的能力使它们成为一种有前途的口服给药工具。

近日，陕西师范大学张媛团队在Food & Function杂志上发表了综述文章“Milk exosomes: an oral drug delivery system with great application potential”，系统总结了牛乳外泌体的特征、分离技术、染色和标记技术、靶向修饰技术，并讨论了牛乳外泌体在载药和疾病治疗中的应用和前景。

研究发现，从肿瘤细胞系、淋巴细胞和干细胞中分离的外泌体已被用于靶向药物递送。然而，细胞系产生的外泌体非常低，因此很难达到商业药物生产所需的水平。此外，外泌体的蛋白质成分在全身给药时可能会引起免疫反应。研究人员发现，牛奶是外泌体的可扩展来源。ME是进化上保守的 EV，具有良好的稳定性和低免疫原性，显示出优异的跨物种耐受性。ME在通过胃肠道的过程中可以保持核酸和蛋白质的完整性，从而在局部或运输到循环系统后发挥作用。

先前的研究表明，牛奶中含有mRNA、微RNA（miRNA）、核糖体RNA（rRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、转移RNA和可变DNA，牛奶中的mRNA主要分布在外泌体中，到目前为止，在牛乳外泌体内已检测到约19000个mRNA。

作为外泌体的一种，牛乳外泌体与其他外泌体具有共同的成分，最常见的包括Alix、Flillin1、四跨膜蛋白家族（CD9、CD63和CD81）、整合素和细胞粘附分子。此外，乳外泌体含有几种参与其形成的蛋白质。最常见的是testilin、 Rab GTPase和Tsg101，它们分别负责控制膜融合、与细胞骨架蛋白相互作用或参与内吞作用。牛乳外泌体还表达细胞骨架蛋白，如肌动蛋白、微管蛋白、丝蛋白、热休克蛋白和参与信号转导的分子。据报道，亲丁酸素、乳糖酶和黄嘌呤脱氢酶是牛乳外泌体的特异性标志物。

牛乳外泌体已被证明能耐受恶劣的环境，如胃酸、低pH值和高温，并可用作口服药物的输送载体。使用牛乳外泌体负载药物可以克服蛋白质类药物和一些小分子药物口服生物利用度低的局限性，与单独使用具有细胞毒性的抗癌药物相比还可以减少总剂量，降低药物毒性。此外，牛乳外泌体具有良好的跨膜转运能力，有助于它们克服肠上皮细胞屏障和血管内皮屏障，进入血液循环。

研究表明，蛋白类药物和小分子药物等物质可以通过不同的方法装载到牛乳外泌体中或外泌体膜上。最常见的方法是共孵育、电穿孔、循环冻融、透析以及使用表面活性剂等。乳源外泌体的药物装载率与药物装载方法和外泌体来源的不同有关，然而，牛乳外泌体的装载率和包封率通常不够高，这是当牛乳外泌体用作药物载体时必须考虑的问题。迄今为止，牛乳外泌体作为药物载体已被应用于治疗许多疾病，其中包括肺癌、糖尿病、乳腺癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌，成功装载的药物包括姜黄素、花青素、紫杉醇、雷公藤红素、表儿茶素没食子酸酯、胰岛素、miRNA等。

牛乳外泌体不仅可以作为药物载体治疗疾病，而且对某些疾病也有预防和治疗作用。例如，牛乳外泌体会抑制DNMT1和DNMT3这两个基因表达，从而预防结直肠癌。此外，研究表明牛乳外泌体具有抗炎作用。牛乳和母乳外泌体对结肠炎也有特定的治疗作用，牛奶初乳来源的外泌体（Col-exo）可激活结肠上皮细胞增殖和巨噬细胞增殖，有效消除活性氧，调节免疫细胞因子的表达并减轻炎症，从而对小鼠结肠炎模型具有治疗作用。此外，对小鼠关节炎模型的研究表明，牛乳外泌体可以减缓关节炎的发作，减少软骨损失和骨髓炎症。2022年Yenuganti等人的研究证明了牛乳外泌体和羊乳外泌体的抗病毒能力，为基于乳源外泌体治疗病毒性疾病的研究开辟了一条新途径。

总之，牛乳外泌体具有许多特点和独特的优势。先前的研究已经充分证明，牛乳外泌体在抗炎症等临床应用方面具有巨大潜力，可以用作癌症预防和治疗的生物标记物和药物载体。越来越多的证据证实，牛乳外泌体是一种有前途的药物递送纳米载体，可提高药物的安全性、生物利用度，以及将过去的高毒性非口服药物递送和转化为更稳定和安全的口服制剂的有效性。同时，带有肿瘤靶向配体的外泌体也可以增强肿瘤靶向递送，从而实现对癌症的治疗效果。目前，对牛乳外泌体的研究仍处于混乱和初步阶段，作为一种新型纳米载体，它在未来将具有巨大的应用潜力。

 （ANEXT安龄生物科技研发中心）