【检测价值专题】HRD检测的临床价值和意义

▶ 同源重组修复缺陷（HRD）

DNA Damage Repair，DNA损伤修复，是一类具有DNA损伤修复功能的基因。包括DNA双链损伤修复[包括非同源重组末端链接（NHEJ）和同源重组（HR）两个修复途径及其他修复途径]、碱基切除修复（BER）、错配修复（MMR）等途径。同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式[1]。

HRD可由HRR相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致。HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中，BRCA1/2是HRR通路的关键基因，其他常见的涉及HRR通路的基因还包括ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、RAD51C、RAD51D 等。如果HRR基因出现突变/表观改变导致HRR蛋白失去功能，就会引起HRR功能异常，即同源重组修复缺陷（ Homologous Recombination Deficiency, HRD ）。

▶ 同源重组缺陷与PARPi靶向治疗合成致死作用

DNA单链修复依赖于PARP介导的修复通路，单链DNA损伤时，PARP会聚集到DNA单链断裂位点并被激活，进而募集一系列复合物参与DNA修复，PARP抑制剂通过抑制PARP酶活性，使之不能通过形成PAR聚合物吸引DNA损伤修复相关蛋白发挥作用。

DNA双链断裂的首选修复方式为同源重组修复（HRR），癌细胞中BRCA突变等HRR基因突变或由同源重组修复相关基因胚系突变或体细胞突变以及表观遗传失活等诸多因素导致同源重组修复缺陷（HRD）的患者，导致DNA双链断裂修复机制缺失，此时癌细胞的单链和双链修复均无法进行，达到“合成致死”。

图1 PARP抑制剂的作用机理

当前，我们采用的HRD状态评估主要依靠综合覆盖全基因组范围的3个遗传标志物，杂合性缺失（Loss of Heterozygosity，LOH）、端粒等位基因不平衡（Telomeric allelic imbalance，TAI）及大片段迁移（Large-Scale Transition，LST），通过相应的试验流程及算法获得相应指标的评分，综合即可得到关于HRD状态的评分。

通过综合BRCA1/2、HRR通路相关基因以及HRD评分的检测，我们可以最大限度地检测出来处于HRD状态的肿瘤病灶部位。针对这些病灶部位，采取针对性的治疗方式，可以精准地杀伤肿瘤细胞，从而保证治疗有效性及降低对身体其他部位的损伤[1]。

▶ HRD检测技术

HRR检测即是一种“因”的检测。但是现在国内外对同源重组基因（HRR）的定义均不明确，HRR基因的准确个数是多少，每一个基因的贡献权重是多少，目前还不清楚。另外，能造成同源重组修复功能缺陷的，除了HRR还有很多其他因素，比如HRR基因的甲基化、或一些其他的未知原因，一一检测难度大、或不可测。所以HRR检测，并不能将同源重组缺陷患者“一网打尽”。

HRD会产生特定的、可量化的、稳定的基因组改变，可通过建立基于基因组特征分析的评估体系，来预测肿瘤HRD状态及其程度。HRD临床检测所描述的肿瘤基因组特定改变（拷贝数变异、染色体重排），被称为基因组瘢痕。

基因组瘢痕标志物包括杂合性缺失（LOH）、端粒等位基因不平衡（TAI）、大片段迁移（LST），用以量化基因组瘢痕的程度。通过相应的试验流程及算法获得相应指标的评分，综合即可得到关于HRD状态的评分。通过综合BRCA1/2、HRR通路相关基因以及HRD评分的检测，我们可以最大限度地检测出来处于HRD状态的肿瘤病灶部位，针对这些病灶部位，采取针对性的治疗方式，可以精准地杀伤肿瘤细胞，从而保证治疗有效性及降低对身体其他部位的损伤[2]。

基于SNPs的“基因组瘢痕”分析是当前最具应用前景的HRD临床检测方法。能从BRCA野生型肿瘤患者中有效筛选出PARP抑制剂治疗的潜在获益人群[1]。目前仅有2款经过临床验证同时获FDA批准的HRD检测产品，Myriad myChoice CDx和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH。目前仅有2款经过临床验证同时获FDA批准的HRD检测产品，Myriad myChoice CDx和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH。Myriad myChoice® HRD和FoundationFocus™ CDx BRCA LOH Assay均通过单核苷酸多态性（SNP）微阵列分析对等位基因特异性拷贝数进行分析。

▶ 总 结

1. HRD即同源重组修复缺陷，广义的HRD检测是指检测同源重组修复功能异常的原因及由同源重组修复功能异常引起的基因组不稳定的现象。检测HRD的方法很多，其中基于SNPs的“基因组瘢痕”分析是当前最具应用前景的HRD临床检测方法。

2. 狭义的HRD检测是指HRD genomic scar的检测，目前由Myriad和Foundation两家公司提供，两家的算法不同，两款产品均已获FDA批准用于药物伴随诊断。

▶ 参考文献

1]Sonnenblick A, De Azambuja E, Azim Jr H A, et al. An update on PARP inhibitors—moving to the adjuvant setting[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2015, 12(1):27.

2]同源重组修复缺陷临床检测与应用专家共识（2021版）. 中国癌症防治杂志. 2021.13(4):329-338.