全球新药进展早知道7.19

药物研发进展

1.FDA批准呼吸道合胞病毒抗体Beyfortus，由阿斯利康和赛诺菲联合开发

7月18日，美国FDA宣布，批准阿斯利康（AstraZeneca）和赛诺菲（Sanofi）联合开发的呼吸道合胞病毒（RSV）抗体Beyfortus（nirsevimab）上市，用于在出生后的第一个RSV流行季节中预防新生儿和婴儿的RSV相关下呼吸道疾病，以及在仍然容易感染严重RSV疾病的24个月以下儿童中预防RSV相关下呼吸道疾病，直至第二个RSV流行季节结束。RSV是造成包含细支气管炎与肺炎等下呼吸道感染的最常见原因。它也是全世界导致婴幼儿住院的首要原因。在2019年，全球约有3300万急性下呼吸道感染病例，造成超过300万人住院，以及超过2.6万位5岁以下婴幼儿住院时死亡。Beyfortus是为所有婴幼儿设计的长效抗体疗法，从婴幼儿出生到第一个RSV季节只需一剂就能预防与RSV感染相关的疾病。作为一种单克隆抗体药物，Beyfortus无需激活免疫系统便能提供及时、快速和直接的疾病免疫保护。此款在研药物曾获得中国国家药品监督管理局（NMPA）与美国FDA的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）的PRIME资格等。Beyfortus在去年11月获得全球首次批准上市，用以避免新生儿在他们第一个RSV流行季节时，因感染所造成的下呼吸道疾病。Beyfortus的安全性和有效性得到了3项临床试验（试验03、04和05）的支持。疗效的关键指标是需要治疗的RSV下呼吸道感染（MA RSV LRTI）的发生率，在Beyfortus给药后150天内进行评估。试验03和04是随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。试验05是一项随机、双盲、活性对照、多中心试验，支持Beyfortus用于24个月以下的儿童，这些儿童在第二个RSV季节仍易患严重RSV疾病。Beyfortus可能的副作用包括皮疹和注射部位反应。对Beyfortus的活性成分或其任何辅料有严重超敏反应史的婴儿和儿童不应给予Beyfortus。

2.有望成为首款！Madrigal 宣布NASH突破性疗法完成新药申请递交

7月18日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，已经完成向美国FDA滚动提交resmetirom的新药申请，用于治疗伴肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者，该疾病尚无获批疗法。Madrigal已要求对resmetirom的NDA进行优先审评。该疗法此前获得FDA授予的突破性疗法认定。NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式。据估计，全球超过20%的成年人患有NAFLD。NASH是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。Resmetirom是一种每日一次、口服、甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向NASH的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β受体在肝脏中的作用是肝脏正常功能的关键。Resmetirom具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实resmetirom的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。在关键性3期MAESTRO-NASH系列试验中，resmetirom同时实现了肝组织学改善终点——NASH的消退和肝纤维化的减轻，以支持加速批准用于治疗伴肝纤维化的NASH。在整个开发计划中，resmetirom总体安全性和耐受性良好。

3. BridgeBio创新疗法acoramidis达到3期临床主要终点，年底前递交上市申请

7月18日，BridgeBio Pharma宣布，在研疗法acoramidis在治疗伴有心肌病的转甲状腺素蛋白介导的（ATTR）淀粉样变性（ATTR-CM）患者的3期临床试验中达到主要终点，显著降低患者死亡和因为心血管疾病住院的风险。Acoramidis是一种新一代、口服给药的高效转甲状腺素蛋白（TTR）小分子稳定剂。基于这一结果，该公司预计在今年年底之前向美国FDA递交新药申请（NDA）。ATTR淀粉样变性是一种快速进展、使人衰弱的罕见疾病，由错误折叠的TTR引起，导致异常淀粉样蛋白在包括神经、心脏和胃肠道（GI）在内的多种组织中积蓄。此前，伴有心肌病的ATTR淀粉样变性患者疗法选择有限，具有重大的未竟医疗需求。Acoramidis是一款新一代TTR稳定剂。它旨在模拟具有保护作用的TTR T119M突变的功能，维持TTR蛋白的正常四聚体构象，防止具有毒性的淀粉样蛋白的产生。主要终点获得具有高度统计学显著性的改善（分层分析优先顺序为：全因死亡率，然后为心血管疾病相关住院频率，然后为N末端脑钠肽前体自基线的变化，然后为6分钟步行距离自基线的变化），Win比率（Win ratio）为1.8（p<0.0001）。Acoramidis组治疗期间的生存率为81%（而安慰剂组的生存率为74%），该值开始接近无ATTR-CM人群的预期寿命估算（根据历史记录，该人群的生存率为85%）。绝对风险降低6.43%，相对风险降低25%。基于这一积极结果，BridgeBio Pharma计划在2023年年底之前向美国FDA递交NDA，并且在2024年在全球其它国家和地区递交监管申请。

4.认知功能下降减缓达60%！礼来阿尔茨海默病疗法3期试验结果公布，有望年底获批

7月18日，礼来（Eli Lilly and Company）公司公布其治疗阿尔茨海默病（AD）的抗体疗法donanemab在3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整结果。分析显示，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。亚群分析显示，处于疾病最早阶段的受试者获益更为显著，与安慰剂相比，其认知与功能下降减缓达60%。详细数据公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，并同时发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。礼来已在今年第二季度完成向美国FDA上市申请的递交，并预计在今年年底获得审评结果。阿尔茨海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病，而淀粉样蛋白沉积是患者大脑的标志性特征。靶向淀粉样蛋白是阿尔茨海默病新药开发的重要方向之一。Donanemab与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合，通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。这次所公布的TRAILBLAZER-ALZ 2试验结果支持donanemab用于治疗淀粉样蛋白阳性早期症状性AD患者（轻度认知障碍或轻度痴呆）的监管申请，无论患者的tau基线水平如何。TRAILBLAZER-ALZ 2试验包含具有广泛认知评分和淀粉样蛋白水平范围的患者。试验参与者按照其tau水平，分为低-中等tau组或高tau组（疾病进展的后期病理阶段）。然后，所有参与者都通过衡量认知和功能的量表进行18个月的评估，包括综合阿尔茨海默病评级量表（iADRS）和临床痴呆评级-框架总和（CDR-SB，评分越高意味着患者临床功能越低）。公布结果显示，低-中等tau组患者（n=1182），在接受donanemab治疗后，分别显著减缓其iADRS与CDR-SB指标下降达35%与36%。在所有淀粉样蛋白阳性的早期症状性AD患者中（n=1736），使用donanemab分别显著减缓其iADRS与CDR-SB下降达22%与29%。

5.荣昌生物泰它西普治疗成人原发性干燥综合征2期临床数据发表

7月17日，荣昌生物宣布，泰它西普一项治疗成人原发性干燥综合征（pSS）的2期临床研究，在风湿病学期刊RHEUMATOLOGY在线发表。研究结论表明，泰它西普治疗pSS患者展示出良好临床获益。与安慰剂相比，泰它西普治疗组在第12周和24周能明显改善患者的ESSDAI评分（衡量干燥综合征疾病活动的金标准）和多维疲劳量表（MFI-20）评分，并降低免疫球蛋白水平，同时候选药安全耐受，无严重不良事件发生，试验期间各组均无死亡事件发生。原发性干燥综合征（pSS）是一种B细胞高度活跃的系统性自身免疫病，B细胞通路在pSS发病机制中发挥关键作用。B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）在B细胞成熟分化中起到至关重要的作用。目前，pSS尚无满意的治疗措施，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏经循证医学论证的有效药物，现使用的药物多为经验性治疗，或借鉴类似病变的治疗。泰它西普作为新型全人源TACI-Fc融合蛋白，通过重组DNA技术将B细胞表面受体TACI的胞外段与IgG1 Fc段连接制备而成。该产品能同时结合BLyS和APRIL因子，抑制B细胞的成熟分化，减少自身抗体分泌，更好地控制疾病活动。该项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，旨在评估泰它西普治疗成人pSS患者的疗效和安全性。研究结果显示，24周时，安慰剂组、160mg组与240mg组ESSDAI评分较基线变化的平均值分别为0.6±4.55、–3.3±2.73、–1.3±4.14。通过MMRM（混合效应模型）评估，与安慰剂组相比，治疗组ESSDAI的变化明显降低。按照安慰剂调整最小二乘法，160mg组第24周ESSDAI评分较基线变化值为-4.3。在整个治疗期间，泰它西普治疗组未发生死亡或严重不良事件（SAE）。

6. Alnylam创新RNAi疗法积极临床结果公布

7月18日，Alnylam Pharmaceuticals公布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果。根据新闻稿，这是递送至中枢神经系统的RNAi疗法中，疗法在单次给药后显示与靶点快速结合，并具有持续疗效超过6个月的首个临床试验。详细结果公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上。Alnylam开发的C16偶联技术平台专门优化对中枢神经系统组织的递送。通过在RNAi上偶联不同的脂质分子，调整它们的亲脂性，这一系统在大鼠和非人灵长类模型中，已经能在广泛CNS组织中显著降低mRNA表达。ALN-APP是一款应用C16偶联技术，靶向编码APP蛋白的mRNA的RNAi疗法，由Alnylam与再生元（Regeneron）共同合作开发。它可以通过降解mRNA，降低APP蛋白的表达。APP基因的突变是导致早发性阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的重要原因，而且淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病患者大脑的标志性特征之一。今为止，通过鞘内注射给药的ALN-APP在单剂量给药后显示具有良好的耐受性，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。脑脊液白细胞计数和总蛋白水平未显示较基线显著升高。常规实验室评估（血液学、血清生化、肝功能、尿分析、凝血）以及探索性生物标志物神经丝轻链（NfL）的初步数据未显示任何显著异常。安全性审评委员会建议启动试验的B部分，即试验的多剂量给药部分。

7.Incyte公司小分子PD-L1抑制剂在中国申报临床

7月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，Incyte公司递交了1类新药INCB099280片的临床试验申请，并获得受理。公开资料显示，这是一款小分子PD-L1抑制剂，目前已在海外进展至2期临床试验阶段。近年来，小分子PD-(L)1抑制剂在肿瘤免疫治疗领域逐渐吸引了许多关注。公开资料显示，相较于单克隆抗体，小分子PD-(L)1抑制剂具有一些潜在优势，例如：口服给药方便，无需因注射用药去医院就诊，从而改善患者的依从性；半衰期较短，使得与免疫相关的不良反应可以得到更好地控制；更具灵活性，使其在联合用药中可能更加便捷有效等。INCB099280是一种选择性的小分子口服PD-L1抑制剂，已在实体瘤患者中显示出良好的临床活性和安全性。根据Incyte公司早前新闻稿介绍，虽然靶向PD-(L)1的单克隆抗体改变了许多肿瘤的治疗格局，但这类大分子产品受到给药途径、半衰期长和受体占用的限制，可能会影响免疫相关不良事件的管理。Incyte公司的小分子口服PD-L1项目在早期研究中显示出了良好的安全性和有效性，INCB99280较短的半衰期可能会改善对免疫介导不良事件的管理，并获得更好的临床结果。根据ClinicalTrials官网，目前INCB099280正在开展多项临床试验，包括：联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗某些实体瘤的1期研究；治疗晚期鳞状细胞癌患者的2期研究；治疗免疫检查点抑制剂阴性的选定实体瘤的2期研究等。

8.信立泰口服小分子免疫抑制剂在美国获批临床

7月17日，信立泰宣布，其自主研发的口服小分子免疫抑制剂SAL0119片获美国FDA批准，同意开展临床试验，拟开发适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎。JAK-STAT通路与类风湿关节炎等自身免疫疾病的发生息息相关，因此JAK激酶家族成为治疗这些疾病的重要靶点。然而靶向治疗的生物制剂和JAK抑制剂也有诸多不足，如大分子生物制剂皮下给药患者顺应性差等。据信立泰早先新闻稿介绍，SAL0119是该公司开发的一款口服小分子免疫抑制剂，具有不同于JAK类的作用机制和广谱的细胞因子抑制作用。在临床前研究中，该药已体现出良好的有效性和安全性。此前，该药已经在中国获得临床试验默示许可，目前正在中国开展1期临床试验。强直性脊柱炎和类风湿关节炎均属于自身免疫疾病，发病原因尚不完全明确，且暂时无法治愈。这类疾病具有病程长、易反复、大部分患者需要终身治疗等特点，严重影响患者的身心健康及生活质量。银屑病关节炎是一种全身性炎症性疾病，症状表现在身体多个部位。银屑病关节炎患者的免疫系统产生炎症，可导致与银屑病相关的皮肤病变、关节疼痛、疲劳和僵硬。希望信立泰这款创新小分子药物后续研发顺利，早日为患者带来新的治疗选择。

行业资讯

1.诺华囊获RNAi技术平台，治疗神经系统疾病

7月18日，诺华（Novartis）公司宣布，已收购了位于圣地亚哥的生物技术公司DTx Pharma，该公司专注于利用其专有的FALCON平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法。DTx的主打项目DTx-1252靶向1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的根源——PMP22蛋白的过度表达。PMP22是一种导致保护外周神经的髓鞘功能异常的蛋白。DTx-1252通过靶向编码PMP22的mRNA，降低了这种蛋白在施万细胞（Schwann cells）中的表达。FALCON平台通过将siRNAs与天然存在的脂肪酸偶联，改善这种靶向疗法的生物分布和多种靶细胞类型对疗法的摄取。腓骨肌萎缩症（CMT）是一组影响神经系统的遗传性疾病。CMT1A是CMT最普遍的亚型，在美国和欧洲影响了约15万例患者。这是一种进展缓慢、外周神经系统退行性病变，该病引起进行性肌肉萎缩、神经性疼痛和行走困难，并可对生活质量产生明显影响。DTx-1252是一种潜在“first-in-class"疗法，目前还没有获批的治疗方法来解决CMT1A的潜在遗传原因。根据协议，诺华将支付5亿美元的前期付款，DTx还有资格获得高达5亿美元的里程碑付款。DTx-1252之外，诺华还将获得两款针对其它神经科学适应症的临床前研发项目，FALCON平台也扩展了诺华siRNA研发的工具箱。

2.合全药业首条高活无菌注射剂生产线在无锡基地正式投产

7月17日，药明康德子公司合全药业宣布，其首条高活（High Potency）全自动隔离器无菌注射剂生产线在无锡制剂基地正式投产，年产能达1200万支注射剂，进一步提升注射剂平台能力，同时更好地满足合作伙伴在高活性药物研发和生产方面日益增长的需求。该高活无菌注射剂生产车间密闭能力可达到职业暴露限值（Occupational Exposure Limit，OEL）10 ng/m3的控制要求，同时以业界领先的全隔离器灌装技术为核心，配备自动进出料系统，全流程自动化，最大程度减少人为干预，全方位避免交叉污染，为无菌产品提供坚实的质量保障。高活注射剂生产线拥有2台20 m2冻干机，可支持多种规格的西林瓶水针以及冻干粉针的生产，灌装速度可达200 支/分钟。该车间采用全密闭设计理念，并严格按照国际制药工程协会（The International Society for Pharmaceutical Engineering，“ISPE”）要求，对密闭隔离器的密闭性进行定期工业卫生监测，同时结合独立的空调系统、袋进袋出排风净化装置等，全方位确保操作人员、环境及产品的安全。合全药业在高活领域深耕多年，已具备全面的高活原料药研发与生产能力。随着高活无菌注射剂生产线投产，公司的高活制剂平台能力从口服制剂拓展至注射剂，进一步增强了一体化CMC平台能力。目前，合全药业能够为开发高活创新药的合作伙伴，提供从原料药到制剂的“端到端”服务，覆盖从临床前到商业化的药物开发全生命周期。药明康德联席首席执行官、合全药业首席执行官陈民章博士表示：“很高兴我们的高活注射剂生产线投产，更好地满足日益增长的高活创新药开发需求。作为创新的赋能者，合全药业将继续提升CRDMO平台能力，并通过全球供应网络及符合国际标准的质量体系，助力合作伙伴加速新药开发进程，为广大患者谋求健康福音。”