免疫是把双刃剑，免疫过激真的要命

决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。【做一个合格的癌症患者家属】

癌症的两个高致死免疫现象，分别是系统炎症（恶液质）与过继免疫过激。虽然这两个现象是癌症死亡的最主要原因，但是这其中的机制却是目前临床上最不清楚的领域，更谈不上有效应对。关于恶液质，至少主流医学知道说的是什么，还有个名称。我们这里要说的这个现象目前连个名称都没有，机理和控制更是鲜为人知。我们暂且把这个临床现象称作免疫过激，是因为本质上这个现象是过继免疫攻击抗原所导致的一系列免疫对宿主的伤害，包括致死。

这个免疫过激最常出现在免疫识别启动过晚，直到肿瘤负担很大之后免疫才有识别，然后发生免疫过激。最典型的临床表现就是一些四期病例，有些原发灶不算大，转移灶非常多，有些肝癌或者胆管癌不一定有转移灶，但是原发灶较大。这些病例发现的时候没有症状，然后突然开始有了症状，随之迅速恶化。有些病灶发生体感恶化的时候几乎看不到肿瘤进展，而肝脏病灶一般伴随严重的肿大（水肿），患者在一两个月内就从正常人衰竭到死亡。这个过程远比恶液质要短，所以我们知道不可能是恶液质。另外伴随着严重的症状，我们看不到肿瘤病灶的进展。不但没有进展，可能肿标或者影像上还会出现肿瘤的应答。但是患者仍然会在短期因为症状死亡。死亡的直接原因也是多器官的衰竭和凝血异常。

曾经有位著名人士刘先生因晚期肝癌医治无效过世，我们正好可以用这个病例来讲讲这个现象。这个病例从6月中确诊到7月中去世一共大约一个月时间，而确诊时的身体状况基本上正常，没有黄疸和严重的肝炎，有中度疼痛。直到治疗开始前患者都是处于生活自理，行动自主的状态。然而，两周的治疗后患者迅速衰竭，一周后死于全身器官衰竭（号称感染性休克）。因为是敏感人物，因此给刘先生治疗的是国内最高水平的医疗团队，还有中医专家配合，后期还邀请了美德专家会诊并认可中国医生的治疗方案。然而事实是：这样的世界顶级医疗团队（肝癌在中国是拥有最高治疗水平的），在出手治疗两周后，患者的病情急剧恶化后死亡。

刘先生已有20年以上的乙肝和轻度肝硬化病史。确诊前两周出现肝区阵发疼痛，就诊检查后发现肝脏有巨大占位（10公分以上），穿刺确诊是肝脏的原发肿瘤。进一步检查证实有多发骨转移。之前一次的肝部检查应该不超过半年，没有发现占位。就是说这个肿瘤和转移灶都是在半年内发生的。从刘先生身体状态，发病前一年内体重变化，肝脏功能指标看支持这是一个迅速新发，而非陈旧病灶的判断。

现在要说的是：患者的迅速死亡是不是医治无效造成的？还是这个疾病的自然进程，无法改变？从病史来看，这个肿瘤从建立到确诊应该没有共存没有建立（多发骨转），但是确诊是由于疼痛，而疼痛往往是因为炎症。如果有炎症就有可能有抗原释放和免疫识别。就是说确诊前的疼痛预示免疫识别的前兆或者说免疫已经识别并开始攻击肿瘤。

在现实中几乎没有免疫不识别的肝脏肿瘤，只是识别的早晚差别。但是早识别和晚识别有很大差别：早识别不会造成严重的症状，因为免疫很快与较低肿瘤负担达成平衡，之后缓慢随肿瘤负担增加而增加；而晚识别最大的问题就是免疫在短期内从无到有，需要激升去达到与肿瘤的平衡，在这个过程中，免疫带来的各种症状会威胁生命。然而晚识别的好处是免疫因为肿瘤负担大而需要攀升的水平也高，有可能完全战胜肿瘤。只是大多数不干预的情况下都是以患者死于免疫过激结束的，包括刘先生的这一次。

那个顶级团队所做的主要治疗是针对肝癌的主流靶向药索拉非尼，并没有进行像介入和射频消融这类“侵入性”治疗。按说靶向药有效是可能下调炎症，抑制免疫攻击的，也可能缓解免疫过激。但是从后来的发展看，这个治疗并没有起到这个作用，甚至有可能通过释放肿瘤抗原进一步加剧了免疫过激。这就是问题的答案：这个病例的最大问题是迟来的免疫识别，不是治疗造成的（但有可能加剧）。

这个病例再一次告诉我们晚期的免疫攻击有多么危险。一方面，没有免疫的肿瘤治疗很难控制局面，我们都盼着免疫能启动；另一方面，免疫启动后如果失控宿主往往在肿瘤消失之前死亡。在这种情况下，最好的结果就是抑制过激的免疫，但是不完全抑制。说来容易，做起来难，因为抑制过激是一个概念上的突破，而不是手段上的缺失。比如目前已知的免疫抑制手段其实是有效的，就拿器官移植的排斥来说，早动手全面封杀基本上不会发生，即便是发生了赶紧抑制也可以灭火。对待一个晚启动，急速攀升的抗肿瘤免疫应答，如果是拿出应对器官排斥的勇气和手段，很可能是可以压下去的。当然这又与应对器官排斥不同：不是要把免疫都压下去，是部分压下去，或者说是压倒不至于害死宿主的程度。这样就可能软着陆，既能达到免疫完成与肿瘤的平衡，又能不杀死宿主。

回到刘先生的治疗上：这个病例因为是免疫启动，在确诊时是可以看到迹象的（穿刺组织的病理染色），第一时间就应该采取预先刹车的手段。在看到免疫明确建立的情况下进行放疗减负和继续刹车。放疗（特别是慢放）不仅杀死肿瘤，也杀死（抑制）免疫。最终要达到的效果是病灶缩小稳定，免疫共存。在不计代价的情况下，就可能创造肝移植的条件。移植后靠疫苗维持免疫，这个病例就可以收官。当然这是在最理想的情况下，而大部分情况做不到这么理想。

人为控制这个凶险的免疫过激能否成功是时间和经验的问题。这个问题的研究苦于两个限制：一个是没有合适的动物模型；再一个是临床上有很多认识误区和禁忌。比如说，临床上针对肿瘤从来也没有使用免疫抑制剂的常规和指南。加上激素在临床上被妖魔化（正作用不提，副作用说一大堆），导致基本上没有医院会配合进行这方面的治疗。但是如果提前进行激素干预，就有可能防止一个病例滑向免疫过激和死亡。知道这个危险性就比不知道强，至少有可能在患者和医者认可的情况下进行提早干预（在治疗新冠肺炎的时候不是也提出了“关口前移”的概念吗）。干预的结果是体感能够恢复正常，然后才有二次治疗的机会。

对一个具体病例出现了症状加剧后，我们需要判断原因：到底是肿瘤驱动的炎症（恶液质）还是免疫启动导致的过激？这两个过程虽然在症状上看起来相似，但是因为本质不同，还是有可能靠其他迹象辨别的。具体来说有以下判断标准：

1）炎症的血常规与免疫过激不同。系统炎症的血常规类似感染，白细胞高，粒细胞高，淋巴细胞比例下降到10%以下，而感染的指标比如PCT虽然也超标，但是一般不算很高（比如在0.5-1之间）。免疫过激不一样，血象是正常的或者接近正常。

2）肿标的走势不一样。系统炎症，特别是肿瘤复制驱动的炎症不会伴随肿标的下降，而是肿标的持续升高。免疫过激因为是对肿瘤的攻击，至少是一部分肿标会明显下降。这种体感恶化，肿标下降是最明显的过继免疫的作用。

3）与肿标变化类似，影像上有可能伴随一些病灶的消失，这个也证实有过继免疫的作用。虽然经常还伴随其他病灶的进展，但是这个原因是免疫逃逸的结果。

4）经验上看，两种原因造成的症状对低剂量激素的反应不同。免疫过激的症状缓解比较快和明显，而炎症的反应就不明显，需要升高激素的水平才会有所应答。对其他免疫抑制剂的应答也可以辅助判断。像麦考酚酸酯，环孢素这类抑制剂主要是针对过继免疫的，对先天炎症作用很小。反过来，化疗对先天炎症的打压作用明显高于对过继免疫的抑制。

5）对靶向药的应答。这个只有在有应答的情况下才能判断。在讲靶向药的时候讲过这个机制，是通过靶向药直接抑制了肿瘤的自主复制和由此而来的炎症驱化。如果用了靶向药症状很快消失，说明症状是肿瘤驱动的炎症造成的，不是过继免疫攻击造成的。因此这些药物除了是治疗手段，也是测试手段。

来源：聊癌一分钟 2023-04-19