【衡道丨直播】头颈病理体系课第六讲——囊性涎腺病变的诊断思路

第五讲笔记

感谢由安风仙医生提供的课程摘要笔记 ~

聊城市人民医院病理科医生 安风仙

具有分泌形态的涎腺肿瘤有良性的肌上皮瘤；恶性肿瘤包括肌上皮癌、腺泡细胞癌、分泌性癌以及2022版WHO头颈肿瘤新增实体微分泌性腺癌；

本次课程我们重点学习腺泡细胞癌和分泌性癌。

腺泡细胞癌 病例1（冷冻切片）

低倍镜下肿瘤多结节、膨胀性生长；肿瘤被少量纤维硬化间质分隔；巢内细胞间有丰富的微血管，细胞丰富，形态比较温和，胞浆丰富嗜双色或嗜酸染色、颗粒状。

病例2

低倍镜下肿瘤边界较清楚；可见大小不一的微囊结构；间质内可见出血；肿瘤细胞含丰富嗜碱性酶原颗粒，类似浆液性腺泡细胞，部分细胞胞浆内可见空泡。

病例3  

低倍镜下肿瘤呈多结节（纤维硬化性间质分隔）、膨胀性生长；巢团周围硬化间质内可见出血；巢团内可见毛细血管（类似神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺肿瘤）；部分细胞胞浆（较空）嗜双色，部分胞浆内含嗜碱性酶原颗粒。

病例4  

低倍肿瘤边界较清楚，中央可见滤泡样结构及出血；周边可见微囊结构；滤泡样结构类似甲状腺滤泡；微囊结构周围可见富含酶原颗粒的腺泡样细胞，主要呈片状排列  

病例5（冷冻切片）

低倍镜肿瘤边界清楚，几乎没有间质成分；肿瘤细胞呈片状排列，细胞间可见丰富的毛细血管，细胞胞浆丰富，可见嗜双色颗粒状胞浆。  

这是一组经典的腺泡细胞癌病例，总结如下：

肿瘤边界通常比较清楚，呈多结节、膨胀性生长；

肿瘤被少量纤维硬化性间质分隔呈巢状或片状；

巢团内肿瘤细胞间富含毛细血管，有时可见出血；

细胞排列呈片状、微囊状、滤泡状结构等；

细胞形态比较温和，可见丰富嗜碱性或嗜双色颗粒状胞浆；

腺泡细胞癌（AiCC）是向腺泡细胞分化，特征是嗜碱性的胞浆内酶原分泌颗粒，涎腺导管细胞也可是肿瘤的一部分。

细胞类型：腺泡样、闰管样、空泡样、液泡状、透明细胞样或非特异性腺细胞；

生长模式： 实性/分叶状、微囊型、乳头状-囊型、滤泡样结构类型。    

2022年世界卫生组织头颈部肿瘤分类第五版：唾液腺

定义：

腺泡细胞癌（Acinic cell carcinoma ，AiCC)是具有浆液性腺泡分化，缺乏黏液细胞分化的唾液腺癌。

ICD-O编码：

8550/3

部位：

90-95%的病例发生在腮腺，其他发病部位口腔内、颌下腺和鼻窦道。

临床特征：患者通常表现为缓慢生长无痛的肿块。高级别肿瘤可能迅速生长，固定在邻近结构上，并出现面部神经麻痹。

流行病学：腺泡细胞癌占所有唾液腺恶性肿瘤的10%，腮腺癌的18.7%。儿童第二大最常见的唾液腺恶性肿瘤。有广泛的发病年龄范围（平均年龄：47.7-52岁）。具有高级别转化的腺泡细胞癌（AciCC-HGT）比传统的腺泡细胞癌平均晚20年。男女之比为1.5:1。

大体特征：肿瘤边界清楚，分叶状，无包膜或假包膜，切面呈实性，或不同程度的囊性。浸润性生长更常见于高级别转化的腺泡细胞癌。

组织学特征：五种细胞：

①腺泡样细胞：最常见的类型，形态上类似唾液腺的浆液细胞，为大的、多边形细胞，有丰富的淡嗜碱性、颗粒状胞质和偏中心的细胞核。 

②闰管样细胞：较小，呈立方或矮柱状，胞质较少，嗜酸性或双嗜性，细胞核居中，较大呈圆形。细胞围绕形成大小不一的腔隙。

③空泡样细胞：含大小、数目不等的透明胞质空泡，空泡PAS染色阴性，细胞核固缩，常皮挤压到细胞一侧。

④透明样细胞：透明细胞在形态和大小上相似于腺泡样细胞，但胞质不着色，PAS染色阴生。 

⑤非特异性腺细胞：非特异性腺样细胞呈圆形或多边形，双嗜性或嗜酸生，细胞核圆形，细胞边界不清楚，常呈合胞体样片状。

四种生长模式： 

①实性型：最常见，以腺泡样细胞为主，排列呈腺泡状或片状，间质内丰富的毛细血管，细胞团片中可出现微腔隙、坏死、出血或钙化小体。

②微囊型：细胞间形成大量的微小囊状腔隙，特点是显著的细胞空泡变或细胞间囊性变，呈格子样外观。其中常见分化好的腺泡样细胞，也可见较多的空泡细胞和闰管样细胞。

③滤泡型：肿瘤细胞形成多样的大小不一的囊腔，主要衬以闰管样细胞，腔内含有均质、嗜酸性蛋白样物质，呈甲状腺滤泡样。 

④乳头-囊状型：闰管样细胞和空泡细胞为主，形成单个或多个囊腔，增生的上皮形成乳头突入囊腔，囊腔之间大量纤维结缔组织分隔，常发生玻璃样变性。透明细胞常局灶存在，偶尔会占据肿瘤的大部分，称为透明细胞型。 多数肿瘤间质内可见淋巴细胞浸润，部分非常显著；间质内含大量淋巴样组织的腺泡细胞癌预后较好。 与侵袭性相关的特点有核分裂增多、局灶坏死、神经侵犯、多形性等。

高级别（HG）肿瘤除了经典区域外，还表现为高级别腺癌（具有筛状、实体 、小梁生长模式）或低分化/未分化癌的组成部分。 

AciCC- HGT的特征是核增大和多形性、染色质增粗、坏死、有丝分裂象增多和Ki-67指数增加，以及易见神经周围和淋巴血管侵犯。cyclin-D1和β-catenin表达增加。

免疫组化：SOX10和DOG1阳性； P40/P63、mammaglobin和S100阴性； 闰管细胞S100阳性； 98%的病例NR4A3/NOR-1核染色，2%的病例NR4A2/Nurr1的核染色； NR4A3的敏感性和特异性分别为94.4%和99%。

必要的和理想的诊断标准

必要标准 ： 浆液性腺泡分化的唾液腺癌 理想标准： NR4A3/NOR-1或NR4A2/Nurr1的核染色或NR4A3重排。

文献学习

Am J Surg Pathol 2019;43:489–496 镜下示较大的囊腔和筛孔状、微囊样生长模式，由闰管样细胞和肿瘤性浆液性细胞构成，腔内多少不等的嗜酸性分泌物 ；

S-100突出显示闰管样细胞的胞质着色，浆液性细胞阴性； DOG-1突出了浆液性细 胞的管腔面阳性，仅有少量散在的闰管样细胞显示出微弱的胞质染色 。α-淀粉酶突出浆液性细胞的细胞质颗粒状着色（插图）。

NR4A3在经典型和高级别转化的腺泡细胞癌中的表达：    

Am J Surg Pathol 2019;43:1264–1272

经典型AiCC伴淋巴样间质（A-C）。NR4A3在肿瘤细胞中呈强、弥漫、均匀的核染色， 但在背景间质中未见着色； 具有明显的微囊闰管样形态AiCC（ D-F ），红色箭头显示:腔内顶端酶原颗粒； 高级别转化的AiCC（G-H）。 NR4A3在分泌性癌和腺泡细胞癌中的表达：

SC缺乏核NR4A3表达，个别病例仅有局灶性胞质着色

AiCC实性生长，明显的浆液性腺泡分化-酶原颗粒，及混杂闰管样细胞，PAS淀粉酶染色阳性，突出显示酶原颗粒。

Pathol Res Pract. 2020;216(2):152767   胞浆嗜碱性浆液性腺泡分化-酶原颗粒， 闰管细胞为主时，要求mammaglobin和S100 均阴性，需首先排除SC。  DOG-1、 NR4A3和CD15 IHC以确认腺泡细胞分化。

目前无组织学分级系统，无统一高级别转化或去分化AiCC确切的组织学诊断标准，确切的百分比要求，坏死（非FNA坏死）+核分裂+异型性+参考周边组织浸润情况、神经和血管累犯等综合判读。

具有异型性的腺泡细胞癌：    

Pathol Res Pract. 2020;216(2):152767 

低倍镜下肿瘤多结节、膨胀性生长； 高倍镜泡状核+胞浆嗜碱性或嗜双色性+胞浆内酶原颗粒+显著的核多形性

类似黏液表皮样癌/分泌性癌（SC）的腺泡细胞癌：

微囊型+突出的淋巴组织+细胞多形性区域+嗜碱性胞质细胞+柱状细胞形成管状结构。

黏表粘液卡红染色和PAS均阳性，PASD不阳性。 SC：S100和mammaglobin阳性，而DOG-1阴性；SC中无PASD阳性的酶原颗粒。

腺泡细胞癌高级别转化文献总结 ：    

Head Neck Pathol. 2016;10(2):152-160.

无肌上皮细胞分化；几乎所有病例都缺乏 CK5/6、p63、S100和SMA的表达，CK5/6和p63个别病例仅局灶弱阳性表达。

25例均表现为弥漫性的强膜性b-catenin，而缺乏AR的表达

除了高Ki-67指数外，同时高级别肿瘤中cyclin-D1、p53的表达升高。

LG和大部分HG成分均显示DOG1的腔面表达，提示肿瘤起源于唾液腺泡和闰管。

发生HG转化的AiCC患者年龄较大(平均63岁)，而经典型AiCC患者的平均年龄为44岁。

86%患者复发的总体中位生存期为2.2年 (平均3.3年)。

充分取材非常有必要。 

黏液腺泡癌（Mucoacinar Carcinoma）（具有腺泡细胞癌的部分特征）：

一种伴有浆液性腺泡分化的黏液表皮样癌（MEC)的变异型，表现为远端闰管/腺泡分化的免疫表型（SOX-10、DOG-1、甚至表达NR4A3）

不是真正的MEC-腺泡细胞癌杂交瘤或碰撞瘤。

通常是低-中级别，除了浆液性腺泡分化外，还有明显的透明细胞/嗜酸细胞样空泡化细胞成分

FISH：MAML2阳性，MSANTD3和NR4A3阴性；

二代测序：CRTC1-MAML2或CRTC3-MAML2易位。

腺泡细胞癌--鳞状腺样变异型：

Head Neck Pathol. 2021;10.1007/s12105-021-01399-1

具有温和的类似粘液表皮样成分和腺泡成分；

组织形态学可见温和的基底样鳞状细胞增生，散在浆液性腺泡分化，以及少许粘液细胞和小管；

肿瘤细胞弥漫表达细胞角蛋白和Dog1，鳞状成分亦表达p40；

NR4A3免疫染色弥漫阳性荧光原位杂交显示NR4A3重排，而MAML2和MSANTD3重排检测均阴性。

分泌性癌

以上4个病例是经典的SC形态总结如下：

1、肿瘤边界尚清、膨胀性生长，周边亦可见向周围组织巢团或簇状浸润性生长；

2、 肿瘤细胞呈实性片状、滤泡状、微囊状、囊内生长等模式；

3、纤维硬化间质；

4、单一类型肿瘤细胞，胞浆内未见嗜碱性酶原颗粒，可见液泡样细胞。

分泌性癌（SC）

2010年由Skálová等人首次报道； 因组织学特点、免疫表型和分子遗传学特征与乳腺分泌性癌相似而得名； 以往多数被诊断为缺乏酶原颗粒的腺泡细胞癌或黏液表皮样癌； 免疫表型表达S-100和Mammaglobin蛋白； 具有特征性的染色体易位t(12;15)(p13;q25),导致ETV6-NTRK3融合基因。

2022年世界卫生组织头颈部肿瘤分类第五版：唾液腺

定义： 分泌性癌（Secretory carcinoma，SC）是一种单相型唾液腺癌，由具有大量嗜酸性或液泡状分泌物的细胞组成，呈微囊性、管状和实性结构排列。它通常以ETV6或RET基因的特异性重排为特征，大多数病例可检测到ETV6::NTRK3或ETV6::RET融合。

ICD-O编码： 8502/3

分子诊断病理学：大约90%的SC有特征性的染色体重排，t（12；15）（p13；q25），导致ETV6::NTRK3融合。一小部分病例表现出不同的分子改变的ETV6::RET；ETV6::MET，ETV6::MAML3和VIM::RET基因融合。

必要的和理想的诊断标准：必要标准： 具有空泡化胶样分泌物质的单一细胞类型；无胞质内酶原颗粒；S100、SOX10和mammaglobin阳性；p40和/或p63阴性。 理想标准： 通过FISH、RNA测序或PCR显示ETV6或RET重排。

SC主要生长模式：

A-B:微囊结构   ；A   -D纤维硬化性间质；D：细胞内分泌黏液现象；   E：高级别转化：肿瘤出现坏死，细胞异型性增大；F：囊性SC，囊内生长及囊壁内浸润  

囊性SC：    

A.肿瘤在纤维性包膜内生长并见囊壁内浸润；B.单囊性病变很容易漏诊，我们要仔细观察细胞形态（顶浆分泌样细胞），不要简单诊断为良性囊肿；C.囊内肿瘤细胞呈空泡状，腔内可见脱落的肿瘤细胞团；D.囊壁内可见钙化。 

经典SC：    

A.SC以实性微囊生长为特征，薄纤维分隔呈小叶结构；B.肿瘤有明显的浸润性边界；C.肿瘤主要由微囊性和轻微扩张的腺样间隙组成，充满不同数量的嗜酸性分泌物质。

明显纤维硬化间质的SC：

A.在肿瘤中央的可见孤立的肿瘤细胞或小小梁； B.SC的高级成分，分泌物质减少，高增殖活性； C.有明显的神经周和神经内侵犯。

高级别SC：

高级别SC的组织形态学特征： 中等数量的纤维化基质（A），由乳头状（B）、微囊性（C）和实性 （D）结构组成，具有显著的坏死（E）和较高的核分裂象（F）。

ETV6-NTRK3融合基因的发现SC作为独立的涎腺肿瘤实体被认识。随着分子病理研究的进展发现SC除了有经典的ETV6-NTRK3融合，一些病例还有ETV6-RET、ETV6-MET、同时具有ETV6-NTRK3和ETV6-MAML3、VIM-RET、同时具有ETV6-NTRK3和MYB-SMR3B融合，不同的融合探针的选着对靶向治疗有很重要的指导作用。

设计：鹏飞

编辑：小约翰

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