Hallmarks of Cancer-癌症研究经典

生物学相关专业的童鞋在大学不免会接触到这个问题，癌症的特点是什么？细胞生物学老师可能会直接传授给你答案：1 无限复制、2、3...balabala，背下来以备考试。那这些教科书级别的知识都是从哪来的呢，现在会不会有什么新知识点呢？我猜你们老师可能没讲过微生物组也可以作为癌症标志物，而这却是现今癌症研究追捧的热点。

今天我们就来看下，癌症研究的经典文章和系列更新——“The Hallmarks of Cancer”，十年磨一剑系列！可能对现有研究方向会有更多的理解和启发~

2000年，出世即经典   ‍‍

2000年，瑞士Agora转化癌症研究中心的Douglas Hanahan教授和麻省理工学院的Robert A Weinberg教授共同在CELL杂志上发表了第一版“The Hallmarks of Cancer”，总结了癌症生长的六大生理标志性特征。文章问世后，立刻成为领域内的经典综述，后来更是成为CELL杂志历史上被引用次数最多的综述之一。

第一版（2000年）：癌症的6大标志

作者充分梳理了过去近百年的肿瘤研究进展和发现，为理解癌症的多样化表型提供了一个逻辑框架。肿瘤的发生发展是渐进化、多步骤的，在正常细胞转变为肿瘤细胞的过程中，它们会逐步获得这些标志性功能，并最终发展成恶性病变。

“癌症的6大标志”分别是：

1、自给自足的生长信号（self-sufficiency in growth signals）

正常细胞需要有丝分裂生长信号（GS）才能从静止状态进入活跃的增殖状态，而获得GS自主性是癌症研究人员明确定义的六种特性的第一种，这在很大程度上是因为已发现可调节它的显性癌基因普遍存在。获得性GS自主性的最复杂机制源自下游细胞质通路的改变，SOS-Ras-Raf-MAPK级联反应在这里起核心作用。

2、对生长抑制信号不敏感（insensitivity to anti-growth signals）

在正常组织内，多种抗增殖信号发挥维持细胞静止和组织稳态的作用，其可通过两种不同的机制阻止细胞增殖，癌细胞初期的增殖需避开这些抗增殖信号。在分子水平上，许多甚至可能所有的抗增殖信号都通过pRb及其两个近亲p107和p130传递。

3、逃避凋亡（evading apoptosis）

肿瘤细胞群扩大数量的能力不仅取决于细胞增殖率，还取决于细胞损耗率，而程序性细胞死亡（细胞凋亡）是这种损耗的主要来源，即获得性对细胞凋亡的抵抗是大多数甚至所有类型癌症的标志。许多引发细胞凋亡的信号都集中在线粒体上，线粒体可通过释放细胞色素C来响应促凋亡信号。癌细胞可通过多种策略获得对细胞凋亡的抵抗力。

4、无限复制的潜力（limitless replicative potential）

研究发现，许多甚至所有类型的哺乳动物细胞都带有一种内在的、细胞自主的程序，限制了它们的繁殖，该程序似乎独立于上述细胞间信号通路。大多数在培养中繁殖的肿瘤细胞似乎是永生的，这表明无限的复制潜力是一种在肿瘤进展过程中在体内获得的表型，并且对于其恶性生长状态的发展至关重要。过去的研究已证实，端粒维护是无限复制能力的关键组成部分，规避细胞衰老代表了肿瘤进展中的一个重要步骤。

5、持续的血管生成（sustained angiogenesis）

脉管系统提供的氧气和营养对细胞功能和存活至关重要，几乎组织中的所有细胞都必须驻留在毛细血管的100μm范围内。异常增殖性病变中的细胞最初缺乏血管生成能力，从而限制了它们的扩张能力，因此，早期瘤形成必须发展血管生成能力。诱导和维持血管生成的能力是在肿瘤发展过程中通过来自血管静止的“血管生成开关”在一个（或多个）离散步骤中获得的，肿瘤可通过改变血管生成诱导剂和抵消抑制剂的平衡来激活血管生成开关。

6、组织侵袭和转移（tissue invasion & metastasis）

侵袭和转移的相互关联是癌细胞的一种能力，在具有侵袭或转移能力的细胞中，参与将细胞与其周围环境联系在一起的几类蛋白质在组织中发生了改变，其中，细胞外蛋白酶的激活和钙粘蛋白、CAM和整合素结合特异性的改变是获得侵袭性和转移能力的核心。

2011年，第二版   

十年之后的2011年，两位教授根据十年间的最新研究进展，对肿瘤标志性事件进行了更新，拓展到了十大标志，撰写了“Hallmarks of cancer: the next generation”，仍旧发表在CELL杂志上，目前已被引用超过超过57000次。

第二版（2011年）：增加4个新的标志

这一版在原有6大标志的基础上增加了4个标志:

1、细胞能量代谢失控‍‍‍‍‍‍

细胞能量代谢的重新编程可支持持续的细胞生长和增殖，取代大多数正常组织中运作的代谢程序，并为相关细胞的生理运作提供燃料。已有研究证明，即使在有氧条件下，癌细胞也可通过将其能量代谢主要限制为糖酵解来重编程其葡萄糖代谢，从而重新编程其能量产生，进而形成“有氧糖酵解”状态。已经发现一些肿瘤包含两个癌细胞亚群，它们的能量产生途径不同，一个亚群由分泌乳酸的葡萄糖依赖性（“Warburg效应”）细胞组成，另一个亚群的细胞优先导入和利用其“邻居”产生的乳酸作为主要能源，可利用部分柠檬酸循环。也就是说，能量代谢的重编程在很大程度上是由以一种或另一种方式参与编程癌症核心标志的蛋白质协调的。

2、基因组不稳定性和突变

肿瘤复杂的发生过程可以归根于癌细胞基因的不断突变。在需要大量基因突变来诱导肿瘤发生时，癌细胞常常会提高其对可诱导基因突变物质的敏感性，从而加快它们基因突变的速度。在该过程中，由于某些稳定和保护DNA的基因发生突变，会显著提高癌症的发生几率。尽管在不同类型的肿瘤中基因突变的种类不同，但均可以发现大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失。提示我们肿瘤细胞的一大重要特征就是固有的基因组不稳定性。

3、逃避免疫破坏

无论是固有免疫还是适应性免疫系统在肿瘤清除中都起着重要的作用。而实体肿瘤却都具有不同的逃逸人体免疫系统监视的功能。在结肠癌和卵巢癌患者中，那些体内含有大量CTLs和NK杀伤细胞的病人状况要比缺少这些免疫细胞的病人好得多。而在那些具有高度免疫原性的癌细胞中，它们通常会通过分泌TGF-β或其它免疫抑制因子来瘫痪人体的免疫系统。

4、肿瘤促炎作用

在过去数十年中，大量的研究证实了炎症反应（注：主要由固有免疫细胞引起）和癌症发病机理之间的关系：炎症反应可为肿瘤微环境提供各种生物激活分子，例如包括生长因子（可维持癌细胞的增殖信号）、生存因子（可抑制细胞死亡）、促血管生成因子和细胞外基质修饰酶（可利于血管生长，癌细胞浸润和转移）、以及其它诱导信号（可激活EMT和癌细胞的其它一些特征）。此外，炎性细胞还会分泌一些化学物质，其中ROS可以加快临近癌细胞的基因突变，加速它们的恶化过程。

新增加的4大标志考虑了肿瘤代谢、肿瘤免疫以及基因组不稳定性在肿瘤发生发展过程中的重要作用。4个新增标志中，前两个被定义为“初现标志”（emerging hallmarks），因为两者的作用还未得到全面的验证；而后两者被定义为“赋能特征”（enabling characteristics），因为正是它们导致了肿瘤异常状态的后果（consequences）。此外，作者还明确了一个观点，即肿瘤的发展不仅是肿瘤细胞数量的增加，而需要围绕“肿瘤微环境”进行理解。

自从上个世纪下半叶分子生物学繁盛发展开始，基础理论研究与新药的研发变得愈发密不可分，很多新药物的研发都是建立在对肿瘤独特的标志性分子事件的深入认知的基础上，其直接靶向的环节往往也是影响这些标志性事件的关键节点（阿喀琉斯之踵，Achilles' Heel）。因此，作者用10大类药物作为例子，进一步佐证了肿瘤十大标志的划分所具有的实际意义。

“持续增殖信号” vs “EGFR抑制剂”；“逃避生长抑制” vs “细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂”；“逃避免疫清除” vs “激活免疫的抗CTLA-4单克隆抗体”；“无限复制的能力” vs “端粒末端转移酶抑制剂”；“肿瘤促炎症作用” vs “选择性抗炎药物”；“激活浸润和转移” vs “HGF/c-Met抑制剂”；“促血管生成” vs “VEGF抑制剂”；“基因组的不稳定和突变” vs “PARP抑制剂”；“抵抗细胞死亡” vs “诱导凋亡的BH3类似物”；“细胞能量代谢的失控” vs “有氧糖酵解抑制剂”。

2022年，第三版   

十年如烟，如今“Hallmarks of Cancer”第三版正式发表。国际顶级刊物Cancer Discovery（IF：39.397）2022年1月刊的封面是一个“金色指环”，指环侧面镶嵌的是肿瘤学界经典综述系列“Hallmarks of Cancer”（癌症的标志）最新总结的14大标志性事件。在此前版本的基础上引入了新的肿瘤标志性事件，用以解释恶性肿瘤发生、发展、治疗响应特性的机制。

而作者只剩下其中一位。公开资料显示，Robert A. Weinberg教授（1942~）八十高寿，而Hanahan教授（1951~）也已过古稀之年，“十年凝一篇”佳作。此处可以体会一下学术圈的科研精神，时间熬制的经典人物和经典作品。

第三版（2022年）：再增4个标志 

在既有的10大标志的基础上，本文作者又增加了4个标志：‍

1、解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）

在器官发生过程中，细胞分化的最终结果在大多数情况下是抗增殖的，并且构成了对肿瘤形成所必需的持续增殖的明显障碍。越来越多的证据表明，为了逃避终末分化状态，释放受限表型可塑性能力是癌症发病机制的关键组成部分，并且这种可塑性有多种表现形式，包括：去分化、抑制分化与转分化。

2、非突变表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）

DNA序列没有发生变化，但基因功能发生了可遗传的变化，称为“非突变表观遗传重编程”，其已被确立为介导胚胎发育、分化和器官发生的核心机制。其包括三个方面：诱导表观重编程的环境机制（Microenironmental Mechanisms of Epigenetic Reprograming）、表观调节异质性（Epigenetic Regulatory Heterogeneity）和肿瘤微环境基质细胞的表观调控（Epigenetic regulation of the stromal cell types populating the tumor microenvironment）。

3、多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）

大量存在于结肠、其他黏膜及其连接部位，或肿瘤内部的微生物群落构成肿瘤的微生物组。肿瘤微生物组具有极高的多态性，对于肿瘤发生发展和治疗响应具有重要作用。

4、衰老细胞（Senescent cells）

细胞衰老通常被认为是维持组织稳态的一种不可逆的抑癌性保护机制，然而越来越多的证据表明，在某些情况下衰老细胞可以通过衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）等方式促进肿瘤的发生和发展。

衰老癌细胞对癌症表型影响的另一个方面涉及短暂的、可逆的衰老细胞状态，由此衰老的癌细胞可摆脱其表达SASP的非增殖状态。此外，肿瘤中的癌症相关成纤维细胞（CAF）已被证明会发生衰老，从而产生衰老的CAF，这些CAF通过向TME中的癌细胞传递标志性能力而明显促进肿瘤。

表型可塑性和细胞衰老是初现特征（Emerging hallmarks）,仍需进一步更全面的研究和验证；表观遗传重编程和微生物组多态性被定义为赋能特征（Enabling characteristics），是驱动肿瘤发展和其他标志获得的驱动因素。

意义

癌症的多样性具有令人生畏的广度和范围，其多样性表现跨越了遗传学、细胞和组织生物学、病理学，和治疗响应特征。

人类越来越强大的实验技术和计算工具正在形成关于癌症所包含的各种疾病的多种表现形式的海量“大数据”。而癌症标志的综合化概念有助于将这种复杂性逐步提炼为一套逻辑化的科学理论。从这一角度讲，我们在此提出的新维度或可进一步增加上述工作的价值，以便我们更充分地理解癌症发生和恶性发展的机制，并将这些知识应用到癌症治疗中。 

参考资料： 1 Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000; 100(1): 57-70.  2 Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674.  3 Douglas Hanahan. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022; 12: 31-46. 4 https://zhuanlan.zhihu.com/p/458126180 

来源：ToastPaper/医药速览 2023-07-11