肉瘤宣传月-晚期肉瘤目前有哪些新兴疗法？

每年7月是国际肉瘤宣传月（Sarcoma Awareness Month），不同亚型的肉瘤在生物学行为和微环境方面存在显著的异质性，这影响了它们对免疫治疗的反应性。在全球范围内，在化疗和/或酪氨酸激酶抑制剂基础上加用免疫治疗的联合治疗方案似乎优于单药治疗方案。治疗性疫苗和不同形式的过继性细胞治疗，主要是工程化tcr、CAR-T细胞和TIL疗法，是晚期实体瘤免疫治疗的新形式。肿瘤淋巴细胞浸润和其他预后和预测生物标志物正在研究中。本文将带给大家关于晚期肉瘤新兴疗法的现状及未来挑战，与大家一起探索晚期肉瘤的“治疗密码”。

什么是肉瘤？它有那些分类？

肉瘤是一组起源于间叶组织的异质性恶性肿瘤。其在成人中的发病率较低，在诊断出的癌症中仅占不到1%，而在儿科人群中高达15%的恶性肿瘤。目前已确定了70多种组织学亚型，可分为骨肉瘤(BS)和软组织肉瘤(STS)。最常见的BS类型是骨肉瘤、软骨肉瘤(CS)和尤文肉瘤(ES)，而脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤(UPS)是STS最常见的亚型。

肉瘤目前的标准治疗范式

传统化疗(CT)仍是不可切除或转移性STS的标准治疗方法。以蒽环类药物为基础的方案(通常是阿霉素+异环磷酰胺)仍然是初始治疗，而其他细胞毒性药物通常用于后续治疗(吉西他滨+多西他赛、trabectedin、艾日布林或达卡巴嗪)。几种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)也显示出对STS的活性，包括多药TKI帕唑帕尼(pazopanib)治疗非脂肪细胞性STS，间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂治疗ALK融合的肌纤维母细胞瘤，西地尼布(cediranib)治疗腺泡状软组织肉瘤(ASPS)。

对于BS，推荐CT、放疗和根治性手术的综合治疗。对于高级别骨肉瘤，MAP方案(多柔比星、顺铂和大剂量甲氨蝶呤)的术前CT检查通常是年轻患者的一线治疗。在进展性疾病中，常用异环磷酰胺或环磷酰胺联合卡铂或依托泊苷的常规CT检查，其他药物(如多西他赛和吉西他滨)的证据较少。ES需行围手术期CT检查，通常采用间隔VDC/IE方案(长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷)。托泊替康联合环磷酰胺和大剂量异环磷酰胺是后续治疗的优选方案，其次是伊立替康联合替莫唑胺和多西他赛联合吉西他滨。几种多种tki也在晚期BS中显示出疗效，主要是瑞戈非尼、卡博替尼和阿帕替尼治疗骨肉瘤。

免疫为主的新兴疗法在崛起

尽管最近TKI和常规CT之外的其他药物的加入，晚期肉瘤的长期预后仍然很差，晚期STS的中位生存期为12-18个月，骨肉瘤的5年生存率为20%，晚期ES的5年生存率为40%。我们需要新的治疗方法，尤其是考虑到这些肿瘤在非常年轻的人群中占主导地位，这解释了为何人们一再尝试将免疫疗法纳入晚期肉瘤的治疗方案。

免疫检查点抑制剂(ICI)的现代免疫疗法彻底改变了实体瘤的治疗。虽然ICI在肉瘤中的单药治疗结果比在其他恶性肿瘤中的结果差，但与其他药物联合治疗似乎具有协同作用，而且有前景的策略(如疫苗和过继细胞疗法)正在出现。然而，不同组织学亚型、疾病环境和治疗类别之间存在广泛的临床异质性。

肉瘤新兴疗法的临床探索

免疫检查点抑制剂(ICIs)

在肉瘤中获得阳性结果的第一项免疫疗法试验是使用抗pd1帕博利珠单抗的2期SARC028试验，包括治疗BS的队列和治疗STS的队列。在BS队列中，只有2个客观缓解(1个骨肉瘤和1个CS)。在STS队列中，共40例患者，7例(17.5%)缓解:4例UPS(包括1例完全缓解)，2例去分化脂肪肉瘤(DDLPS)和1例滑膜肉瘤。UPS和DDLPS的两个扩展队列报告的客观缓解率(ORR)分别为23%和10%。在一线治疗中，一项对纳武利尤单抗联合或不联合伊匹单抗治疗pdl1阳性STS的回顾性研究发现，联合治疗组在ORR(13%对7%)、中位PFS(4.1个月对2.2个月)和中位OS(12.2个月对9.2个月)方面有显著获益。

根据这些结果，没有足够的证据支持在晚期肉瘤的一线治疗中使用ici单药治疗，因为之前的试验主要纳入了既往接受过治疗的患者。然而，鉴于CT难治性患者缺乏可替代的治疗方案，因此研究者认为，在进展至标准CT后，可考虑使用ici治疗，特别是对于有免疫原性STS亚型的患者。

ICIs和常规化疗的联合

免疫治疗联合CT是一种有前景的增强肉瘤抗肿瘤活性的方法。细胞毒性药物引起的DNA损伤导致细胞死亡，随后释放作为“危险信号”的DAMPs和蛋白质，上调PD1并增强效应淋巴细胞的活性。

一项2期试验在30例既往未接受过蒽环类药物治疗的不可切除STS患者中研究了帕博利珠单抗联合多柔比星，结果令人关注，DCR为80%，总体ORR为36.7%。ORR最高的亚型为UPS(4/4例)、上皮样血管肉瘤(1/1例)、平滑肌肉瘤(4/10例)和脂肪肉瘤(2/7例)。中位PFS为5.7个月，中位OS为17个月。在本研究中，PDL1表达与ORR改善相关。作者得出结论，帕博利珠单抗联合多柔比星治疗晚期STS具有可控的毒性和有前景的活性。

数项正在进行的I/II期临床试验正在研究不同细胞毒性药物与帕博利珠单抗、纳武利尤单抗的联合用药。他们的研究结果有望帮助我们确定合适的ICI/CT协同组合，并且毒性可控。

ICI和酪氨酸激酶抑制剂的联合治疗

酪氨酸激酶抑制剂(tki)在ct难治性肉瘤中的应用日益广泛。除了阻断VEGF的免疫抑制作用，多靶点tki，尤其是仑伐替尼和卡博替尼，似乎减少了MDSCs/TAMs到达TME，增加了树突状细胞、NK细胞和CD8+淋巴细胞的浸润。这种良好的免疫调节作用为其与ici联合应用提供了理论基础。

I/II期试验IMMUNOSARC已经对纳武利尤单抗联合舒尼替尼治疗晚期肉瘤进行了研究，包括40例BS患者和50例STS患者。在BS队列中，40例可评估的患者中，1例CR(2.5%)， 1例PR(2.5%)， 22例SD(55%)，中位PFS为3.7个月。在STS队列中，43例可评估的患者中，1例CR(2.3%)， 3例PR(7%)， 26例SD(60%)，中位PFS为5.9个月。

研究者认为，对于进展至标准CT后的晚期STS患者，应考虑ICI/TKI(纳武利尤单抗/舒尼替尼、帕博利珠单抗/阿昔替尼、durvalumab/帕唑帕尼或阿维鲁单抗/瑞戈非尼)联合治疗。需要进一步研究来评估这些联合治疗与ICI或TKI单药治疗相比的益处。在不适合接受蒽环类药物CT的一线患者中评估这一策略也很有意义。

ICI和其他制剂的联合应用

多项研究探索了ICIs与其他免疫调节疗法的联合应用。最有希望的药物之一是talimogene laherparepvec (T-VEC)，这是一种经过修饰的免疫增强的1型单纯疱疹病毒(HSV)，被设计用于肿瘤内注射。它包含粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和促炎细胞因子的编码序列，可诱导针对肿瘤细胞的免疫应答。术前RT加T-VEC已经在30例局部晚期STS中进行了研究，结果一般。

一项2期试验在20例晚期肉瘤患者中评估了T-VEC联合帕博利珠单抗(接受至少1种标准治疗后)，结果很有前景(7例PR，中位缓解持续时间为56周，7例SD)，安全性也可接受。最常见的亚型为LMS(25%)、皮肤血管肉瘤(15%)和UPS(10%)。

另一种方法是体内免疫细胞的调节。LV305是基于慢病毒的改良载体，设计用于选择性转导树突状细胞并促进NY-ESO1的表达，从而释放针对表达NY-ESO1的细胞的免疫应答。Somaiah等人在24例患者(13例SS, 6例MRCL和5例其他亚型)中尝试了LV305，报告了1例PR (SS)和14例SD。67%的受试者NY-ESO1表达率为75%。

治疗性疫苗

癌症疫苗通常是外源性给予特定的肿瘤抗原并结合佐剂，诱导APCs(主要是树突状细胞)的活性，旨在刺激适应性免疫系统对抗癌细胞。

Takahashi等在20例难治性BS和STS患者中进行了一项个性化疫苗的II期临床试验。根据疫苗接种前血浆中的高肽特异性IgG反应，选择最多4个hla匹配的肽，每周给每位患者注射1次，共6周，之后每2周注射1次。6例患者获得了SD，包括1例恶性纤维组织细胞瘤的轻微缓解，1例纵隔SS的持久SD(33个月)。作者得出结论，这种治疗对绝大多数难治性肉瘤患者是可行的，免疫应答率高。

过继细胞疗法

过继性细胞疗法(ACT)包括几种提高自体T细胞活性的策略，自体T细胞是通过白细胞分离和基因工程改造获得，以克服肿瘤的免疫逃逸。在去除淋巴细胞的CT(通常是氟达拉滨+环磷酰胺)后，将经过修饰的T细胞重新输入患者体内，通常与佐剂IL-2联合使用。ACT包括嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR) T细胞疗法、工程化tcr和TIL疗法。

在肉瘤中，正常细胞中不存在的CTA异常表达使TCR疗法特别有吸引力，因为T细胞可以安装通过逆转录病毒载体转导的新工程TCR，使其能够靶向这些特定的新抗原。Robbins等在患转移性黑色素瘤和滑膜肉瘤的HLA-A02患者中，使用letetresgene autoleucel (Lete-cel)进行了一项2期试验，Lete-cel是一种基于经抗纽约- eso1 TCR转导的T细胞加IL-2-辅助治疗的疗法。18例NY-ESO1+ SS患者中，11例客观缓解(61%)，其中CR 1例，PR 10例，缓解时间3 ~ 47个月。预计总3年OS率为38%。作者得出结论，过继转移经编码针对HLA-A*0201限制性NY-ESO-1表位TCR的逆转录病毒转导的自体T细胞可能是滑膜细胞肉瘤的有效治疗方法。

CAR T细胞疗法

CAR T细胞也已在肉瘤中进行了探索，与TCR疗法相比，CAR T细胞的优势在于不局限于HLA-A02携带者。与血液系统恶性肿瘤相比，CAR T细胞在实体瘤中的疗效受到其多克隆扩增和累积突变导致的强烈抗原异质性的限制，这使得很难找到同质表达的靶点，尤其是没有不可接受的肿瘤外毒性。

人表皮生长因子受体2 (Her2)是CAR T细胞在肉瘤中研究最多的靶点。一项1 / 2期试验在19例Her2+肉瘤(其中16例为骨肉瘤)中评估了Her2- car T细胞的活性(4 SD范围为12周至14个月)。在9例可评估患者中，7例的Her2-CAR T细胞持续至少6周。其中3例患者切除了肿瘤，其中1例肿瘤坏死率≥90%。中位总生存期为10.3个月(5.1 ~ 29.1个月)。

TIL疗法

TIL疗法的基础是提取肿瘤浸润淋巴细胞进行体外扩增，并在淋巴细胞耗竭预处理后与免疫增强佐剂(如IL-2)联合回输到患者体内。与靶向特定抗原的工程化TCR和CAR T细胞相比，它是唯一具有多个TCR克隆、能够覆盖实体瘤抗原异质性的使用act的细胞。

Mullinax等证明了TIL治疗STS的可行性。他们成功地从70份STS手术标本中繁殖了TILs，并将其与肿瘤细胞共培养，并使用快速扩增方案对其进行扩增，观察到几乎所有标本都产生了对自体肿瘤有反应的TILs，主要是CD3+ TILs。

尽管有这些有趣的临床前和回顾性数据，但迄今为止，TIL治疗肉瘤尚未得到任何临床试验的支持。需要进一步的研究来了解如何克服TIL治疗仍然面临的挑战，如免疫抑制TME的负面影响或其应用于“冷”肿瘤，包括许多肉瘤亚型。

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