【老年病理】 老年病理学研究动态

一，老年病理学

老年病理学是研究老年人身体和器官变化、老年疾病的发展和表现以及老年人病理学特征的学科领域。它主要关注老年人群体在生理、生化和解剖学上的变化，以及这些变化如何与老年疾病的发生和发展相关联。老年病理学的研究范围包括老化对器官和组织结构的影响、老年人疾病的病理特征、老年人疾病的发病机制以及老年疾病的诊断和治疗方法等。通过研究老年病理学，可以更好地理解老年人的健康问题，并提供指导老年疾病预防、诊断和治疗的依据。

进入二十一世纪，伴随世界各国老龄化深度发展带来的老年医疗照护负担，使得老年病理学研究更聚焦在解明与老化相关的老年疾病的病因，并致力于开发早期发现方法和新的治疗方案。特别是在老化与癌症或老年疾病之间的病因关系解明、皮质下认知症机制解析以及应用于老年脑库的神经病理学研究方面进行研究。目前比较广泛开展的研究方向有：

① 老化癌症多发的研究（老化和癌前病变）; ② 内分泌疾病（包括糖尿病）和老化的研究;

③ 细胞老化的基础研究，包括iPS细胞;   ④ 癌干细胞和癌症上皮间质转化的研究 ;

⑤ 外科病理学研究 ;⑥ 神经病理学研究 

以日本东京都健康长寿医疗中心的老年病理学研究所为代表的研究模式已经取得很好的成果。理论研究重点放在基于人类老化和老年疾病的基础研究，并进行更接近临床的医学生物学研究和病理诊断学研究，同时基础研究与临床医疗和公共医学结合。研究所研究人员直接参与健康长寿医疗中心的工作（病理组织诊断、尸检诊断、神经内科诊疗），始终与临床医疗相互协同，担任连接医疗中心和研究所的角色。此外，医疗中心的医生也参与了研究所的共同研究。同时，建立老年脑库开展老年神经病理学研究的国际合作。

二、老年癌症的病理

随着人口老龄化的趋势，老年癌症在世界范围内越来越常见。老年癌症与其他年龄段的癌症相比，在发病率和类型上可能有所不同。某些类型的癌症在老年人中更为常见，例如肺癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。同时，老年人往往伴随着其他慢性疾病和健康问题，这些问题可能会影响他们对癌症的易感性和治疗的选择。老年人的身体机能相对较弱，他们的免疫系统功能可能下降，对治疗的耐受性也可能降低。此外，老年人可能同时患有多种慢性疾病，如心脏病、高血压和糖尿病，这可能会对他们接受癌症治疗带来挑战。

由于老年癌症发生与健康的生活方式，包括均衡饮食、适量运动、戒烟、限制酒精摄入以及定期体检和癌症筛查等因素相关，因此有关老年癌症病理学的研究，致力于研究包括癌症以及胰腺癌等老年患者常见的癌症之间的关系，特别是研究生活方式习惯与过度缩短端粒因果关系以及端粒缩短的机制，提出通过改善生活习惯来延长健康寿命的解决方案。另外，最新的研究发现在肿瘤中存在一小部分非常恶性的细胞，称为肿瘤干细胞，这些细胞具有抗癌药物的耐药性，且在肿瘤的复发和转移中起到关键作用。通过揭示肿瘤干细胞的特性，致力于开发针对肿瘤干细胞的新治疗方法，也作为老年癌症病理学研究的重点。

2.1老年癌症与老年疾病、细胞老化的端粒的关系解析

端粒位于染色体末端，起到保护染色体的作用，在培养细胞中随着细胞分裂逐渐缩短。随着细胞老化，端粒缩短导致染色体不稳定，易发生细胞分裂停止、细胞不死化和癌变等异常。因此，研究重点放在以下五点，并且基于该理论和聚焦重点制定了三期研究计划。

① 癌前病变的识别(皮肤,口腔,食管,膀胱,肺,胰腺等); ② 内分泌器官的老化(胰岛,副甲状腺); ③ 糖尿病(与胰岛细胞老化的相关性、血管老化);   ④ 认知症与脑端粒;  ⑤ iPS细胞的老化和质量控制

第一期计划；解明前癌变与端粒功能变化。明确与年龄、过度饮酒等生活习惯相关的端粒缩短导致的染色体不稳定与癌症发生密切相关。解明前癌变与“存在端粒功能失调导致染色体不稳定的组织”有关。

第二期计划；揭示了糖尿病、动脉硬化、认知症等内科老年疾病与端粒和细胞老化的关系。此外，通过端粒长度测定对iPS细胞质量进行检测，以及揭示了早衰细胞等培养细胞的细胞老化机制。

第三期计划：为期五年，聚焦在端粒与前癌状态标志物

① 解析老化和前癌状态下端粒缩短的机制； ② 研究端粒长度测定作为老化标志物和前癌状态标志物； ③ 进行正常组织和非癌组织的端粒长度分析。

2.2 老年癌症的早期发现和开发新的治疗方法

1) 癌干细胞的鉴定和癌干细胞特异性分子靶向治疗的开发

同一肿瘤中存在不同类型的癌细胞，其中包含少量特别恶性的肿瘤干细胞。这些肿瘤细胞被认为具有自我复制能力和多分化能力，可以生成与自身相同的癌细胞和各种类型的癌细胞。肿瘤干细胞通常不增殖，因此对增殖的细胞有效的抗癌药物和放射线治疗效果较差，导致其存活。肿瘤干细胞的存在会导致自身和各种类型的癌细胞增殖，从而导致癌症复发。此外，肿瘤干细胞具有易于移动的特性，可以侵入周围的血管和淋巴管并发生转移。

2) 胰腺癌转移机制的解析和转移抑制治疗方法的开发

胰腺癌是老年患者常见的癌症之一，近年来在日本和全球范围内急剧增加。胰腺癌难以早期发现，术后复发较常见，因此属于预后不良的难治性癌症之一。我们已经明确了在胰腺癌干细胞中表达的蛋白质"Nestin"的减少或抑制可以抑制胰腺癌的增殖和转移。最近，我们发现长链非编码RNA H19在胰腺癌转移部位高度表达，并报道了抑制胰腺癌细胞中的H19可以减少癌症转移。

在上述的第三期计划中，也会聚焦在治疗和抑制方法的开发：

① 分析胰腺癌干细胞并开发特异性治疗方法；② 揭示胰腺癌转移机制并开发抑制方法。

2.3 外科病理学研究

由于研究所的专科医生和牙医经常参与东京都健康长寿医疗中心病理诊断科的病理诊断和尸检工作，丰富了人类老年病的病理、老年患者癌症的特性研究等。结合了基于诊断知识的诊断学研究，逐渐在食管癌、胰腺癌、口腔癌等专科领域积累了大量临床数据和取得了外科病理学领域的研究成果。

三、神经病理学研究（老年脑库）

3.1 老年人认知和运动功能疾病的病理学研究

老年认知症是一组与年龄相关的神经系统疾病，导致认知能力的逐渐下降，包括记忆力、思维能力、注意力和执行功能等方面的衰退。老年认知症最常见的形式是阿尔茨海默病，其病理特征主要是大脑中神经元的异常堆积和神经纤维缠结。其他形式的老年认知症，如血管性认知症、前额颞叶退化症等。因此，老年认知症与神经病理学之间存在密切的关系。神经病理学是研究神经系统疾病的科学领域，涉及到病理变化在组织和细胞水平的观察和分析。

神经病理学研究揭示了老年认知症的病理变化，有助于理解这些疾病的发展过程。通过对大脑组织的病理学检查，可以观察到与老年认知症相关的异常现象，如神经元的损失、脑萎缩、蛋白质沉积和神经纤维缠结等。这些病理变化可以影响神经元之间的正常通信和大脑区域的功能，从而导致认知能力的损害。通过对老年认知症的神经病理学研究，科学家们不断深入了解这些疾病的机制，并寻找潜在的治疗方法。研究人员还努力发展早期诊断技术，通过观察病理学标志物，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白，来提前发现老年认知症的迹象。老年认知症是一个复杂的疾病，其发病机制仍存在许多未知之处。神经病理学的研究提供了重要的线索，但仍需要更多的研究来揭示老年认知症的全貌，并找到有效的治疗方法。目前与老年认知症相关的神经病理学研究聚焦在以下三个领域。

1)动态神经病理学（Dynamic Neuropathology）

通过临床和神经病理学的方法，以老年神经疾病为中心，进行老年人认知和运动功能障碍的神经科学综合研究。

2)分子神经病理学（Molecular Neuropathology）

与各医疗机构的神经内科和精神科合作，通过共识会议利用精神和神经征象、神经心理学、脑脊液生物标志物、MRI VBM（VSRAD和中脑盖测量）、脑血流显像等检查数据进行诊断确认，并对问题病例进行PET扫描，开发基于预测背景病理的最佳干预方法。

3)流行病学神经病理学（Epidemiological Neuroathology）

利用世界各研究机构积累的连续解剖样本对脑和脊髓的神经病理进行全面流行病学研究，以阐明老化引起的运动和认知功能障碍的病理学基础，并进行临床、影像学、生化学和基因组关联研究，与国内外神经科学研究者共同开展全面研究。

3.2 老年脑库的国际合作研究

"老年脑库"是老年神经病理学国际合作的最重要基础，同时作为研究部门老年生物资源中心的一部分，与各医疗机构的病理科、神经内科、精神科和康复科共同收集、存储和使用资源，在国际间扮演临床医院和研究机构之间的桥梁。利用老年脑库中积累的研究资源，开展更广泛的国际合作研究。

1）国际帕金森病研究

通过与澳大利亚、英国和荷兰的脑库进行合作研究，利用死后脑组织进行生物化学和病理学研究，探究与帕金森病发病相关的蛋白质变化。

2）与巴西圣保罗大学脑库的国际合作研究

为了研究生活环境对认知症发病的影响，开展了比较具有相同遗传背景的日裔巴西人和日本人在脑老化方面是否存在差异的研究项目。

3）建立神经变性疾病生前病理诊断

希望在神经变性疾病发展之前尽早开始治疗。为了应对未来预计会展开的治疗战略，需要建立一种能够在患者生前诊断疾病的方法，并在实验室致力于确立生前诊断法。

4） 建立皮肤活检诊断路易体病

路易体病是以帕金森病为代表的疾病，末梢神经中也可以发现与路易体相关的病理。正在研究皮肤活检诊断的有效性。

5）建立成人型神经核内包体病的皮肤活检诊断

成人型神经核内包体病是老年人认知症的一种类型，不仅在大脑中，也在包括皮肤在内的全身器官细胞中形成核内包体。研究提高通过皮肤活检进行生前诊断的准确性。

四，老年病理学关键词

4.1 老年癌症

老化、细胞老化、老年癌症、癌前病变、端粒、长链非编码RNA、癌干细胞、抗癌药物耐药性、癌转移、胰腺癌、食管癌、结肠癌、口腔癌、生长因子受体、上皮间质转化、糖尿病、病理学

4.2 神经病理

临床神经学、神经病理、脑库、认知症、轻度认知障碍、百岁寿命、动态神经病理学、分子神经病理学、流行病学神经病理学、阿尔茨海默病、老年人Tau蛋白病、银质颗粒性认知症、帕金森病、β淀粉样蛋白、Tau蛋白、α-突触核蛋白、Lewy小体型认知症、朊病、成人型神经核内包体病

杨金宇  初稿(健康界): 2023.7.6

引用资料：

[1] 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター 老年病理学研究チーム

[2] chatGPT 4.0