聚焦双抗ADC！SystImmune 的BL-B01D1 的 IND 申请获FDA批准

近日，四川百利天恒药业及其子公司SystImmune共同宣布，FDA批准该公司在研药物BL-B01D1的新药申请(IND)，用于转移性或不可切除的非小细胞肺癌 (NSCLC)。  

关于BL-B01D1

BL-B01D1是百利天恒自主研发的全球首创EGFR x HER3双抗ADC药物，也是百利天恒ADC药物管线上第一个获得NMPA临床试验批准的药物。BL-B01D1与SI-B001（izalontamab）拥有相同的作用机制，能够有效阻断癌细胞的EGFR和HER3信号，从而减少增殖和生存信号；在抗体介导的内化作用下，BL-B01D1 被转运至癌细胞溶酶体并释放其治疗有效载荷，诱导基因毒性应激激活途径，导致癌细胞死亡。  

目前，BL-B01D1已在国内近百家医疗机构开展多项临床试验，治疗领域包含了头颈、胸部、消化道、生殖系统，特别在 EGFR 突变型非小细胞肺癌中表现出了令研究者惊艳的突破性疗效。  

2023年6月，中山大学肿瘤防治中心张力教授在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，口头报告了BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体1期研究结果，显示：  

在38例中位3线经治的EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，其中34例既往接受三代EGFR-TKI治疗后耐药，客观缓解率（ORR）高达63.2%；

所有实体瘤患者的整体ORR为45.3%，中位随访4.1个月，中位PFS尚未达到；

NSCLC和NPC患者的ORR较高，达45%~63%，而SCLC、NHSCC和其他肿瘤患者的ORR较低；

在安全性上，所有患者的安全性整体良好，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为57%，因TRAE导致的停药率和药物减量率较低，分别为3%和25%。并且，目前未观察到间质性肺疾病（ILD）。常见的TRAE包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等。

基于安全性和疗效，研究者选择BL-B01D1的RP2D为2.5mg/kg D1D8 Q3W。

BL-B01D1表现出非线性清除动力学，血清中的低游离有效载荷表明连接子-有效载荷的高稳定性。

关于靶向EGFR x HER3药物

EGFR为表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。作为重要的激酶靶点，针对EGFR的研发，特别是新型抗体药物包括双抗与ADC，成为新一代EGFR靶向药物研发的重要工具。  

HER3是HER家族成员，虽然激酶活性较弱，但在肿瘤进展和耐药性发展中扮演重要角色。研究显示，单体形式的HER3处于失活状态，但与配体NRG（神经调节蛋白）结合后发生构象变化，并与EGFR或HER2形成异源二聚体。随后，胞内结构域的酪氨酸激酶活性增强，启动不同的下游信号通路级联反应，包括PI3K/AKT、MAPK、JAK/STAT和SRC等信号通路；促进细胞分裂、增殖、分化以及血管生成等，导致肿瘤发生、发展和耐药性增加。  

Izalontamab 是一款处于临床研究阶段的靶向 EGFR X HER3 的双抗药物，已在多个 II 期临床试验中表现了具备突破性疗效的有效性和良好的耐受性。除此以外，随着双抗ADC BL-B01D1最新数据的披露，再次引发人们对靶向EGFR x HER3药物的关注。  

据不完全统计，目前在研的靶向EGFR x HER3药物不足10种，种类涵盖双抗、双抗ADC、三抗、CAR-T以及融合蛋白。  

关于双抗ADC

在单抗向双抗，CAR-T向duoCAR-T技术进展的同时，ADC也开始向双特异性抗体ADC药物进行技术迭代。结合了双抗和ADC优势的双抗ADC药物，具有两点优势：  

通过双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞, 增加药物的安全性;

通过交联作用促进两个靶点的协同内吞, 在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时, 进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，从而达到更好的治疗效果。

据不完全统计，目前在研的双抗ADC约30余种，其中中国企业在该领域的研发相对活跃，将部分在研药物统计如下：  

1、阿斯利康：MEDI4276  

MEDI4276为双表位四价HER2 ADC药物，以39S（表位类似于帕妥珠，全人源抗体，识别domain 2）为骨架，连接了trastuzumab（识别domain 4）的scFv结构。临床前数据显示，MEDI4276在对T-DM1获得性耐药的HER2阳性肿瘤模型和的HER2表达较低的细胞系中具有抗肿瘤活性，同时对于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗耐药患者也均显示出了良好的效果。  

然而，在I期临床中，47名接受MEDI4276治疗的晚期HER2过度表达乳腺癌和胃癌患者中，有21.3%的患者都出现了转氨酶升高，也就是超五分之一的患者出现肝损伤，还有5 名患者因药物相关不良事件而中断治疗。此外，当最大耐受剂量超过0.9 mg/kg时，有两名患者剂量限制性毒性。这也意味着，药物的剂量将无法再提高，安全窗口极低。  

2、康宁杰瑞：JSKN003  

JSKN003为新型靶向HER2双表位的ADC，通过结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效地扩大了治疗窗。2023年3月，公司表示，已完成JSKN003的Ⅰ期临床研究中国首例患者给药。  

3、正大天晴：TQB2102  

TQB2102是正大天晴药业自主研发的一种靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的ADC。临床前研究显示，TQB2102能够显著抑制T-DM1耐药细胞株的增殖。  

除此以外，国内具有代表性技术平台，包括康方生物的Tetrabody、岸迈生物的FIT-Ig等，共同点都是含Fc段的双抗（全长双抗），优势在于保留了Fc段介导的效应，如ADCC、CDC等；可利用protein A分离纯化，使药物具有更长的血液半衰期。同时，一些国内ADC企业同样利用公司的平台的优势，包括百奥赛图、思道医药、康源久远、祥耀生物等，在该领域进行广泛的布局。

参考资料

1、公司官网

2、Li Zhang, Yuxiang Ma, Yuanyuan Zhao, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate (ADC), in patients with locally advanced or metastatic solid tumor: Results from a first-in-human phase 1 study. 2023 ASCO Abs 3001.

3、公众号：良医汇肺肿瘤资讯、肿瘤瞭望、生物制药小编，药时代、E药学苑