“溶瘤病毒”免疫疗法进展

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是一类能够特异性复制并引起癌细胞凋亡，同时保留正常组织不被破坏的病毒，溶瘤病毒疗法是一种前景广阔的癌症治疗方法。OV可以分为2个主要类别：天然病毒和转基因病毒。天然存在的OV包括呼肠孤病毒、新城疫病毒（NDV）、肠病毒和麻疹病毒（MV）等，而大多数 OV 都经过基因修饰，以增加病毒向肿瘤细胞的向性、提高病毒的选择性复制和裂解潜能，并增强宿主的抗肿瘤免疫。

进入21世纪，在许多临床试验得到积极结果之后，OV领域获得了相当大的关注。到目前为止，已经在全球批准了四项OV药物。

2005年中国批准了一种名为H101的工程腺病毒，用于治疗头颈癌。

2015年，美国和欧洲批准了另一种名为Talimogene Laherparepvec（T-VEC）的工程单纯疱疹病毒（HSV-1）OV，用于治疗不可切除的转移性黑色素瘤。

2004年，一种被称为ECHO-7（Rigvir）的小核糖核酸病毒在拉脱维亚被批准用于治疗黑色素瘤，但未得到广泛应用。

最后，2021年日本批准了一种改良的单纯疱疹病毒，名为DELYTACT，用于治疗胶质母细胞瘤等脑癌。

近日，在顶级医学期刊Nature Reviews Clinical Oncology发表的一篇综述，总结了目前正在临床开发溶瘤病毒的数据，讨论了迄今为止溶瘤病毒联合治疗的可能性。

一、溶瘤病毒的临床开发

几项研究T-VEC的早期临床前研究表明，在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和结直肠腺癌来源的多种人类癌细胞系中具有体外溶解活性。临床前研究还确定，载体表达的GM-CSF的局部产生对于促进抗肿瘤免疫至关重要，特别是在诱导未注射的对侧病变的排斥反应方面，即所谓的“远排”反应。

T-VEC的首次人体I期临床试验旨在评估其安全性，并确定肿瘤内注射的最佳给药方案，确定了每次治疗的最大注射量为4ml。在I期临床研究之后，开展了一项开放标签、单臂、多中心临床试验，以确定T-VEC对50例不可切除的晚期黑素瘤患者的疗效，主要终点为客观缓解率（ORR）。结果显示：10例患者有完全缓解(CR)，3例患者有部分缓解(PR，ORR 26%)，中位注射6次T-VEC。II期试验数据显示50%的患者存在“伪进展”(或延迟反应)。

在过去的5年里，评估晚期黑色素瘤患者T-VEC疗效的临床试验已证实了关键试验的安全性和有效性结果。例如，一项多机构观察性研究中（80例患者），观察到的ORR为57%，CR为39%。观察到的较高缓解率可能反映了研究人员通常选择不可切除的III期肿瘤患者，包括转移中患者。在一项国际多中心研究中（112例IIIB-IV期黑色素瘤患者），患者在免疫检查点抑制剂的疾病进展后接受了T-VEC治疗，CR为37%，PR为14%。新出现的临床数据支持在治疗早期使用T-VEC，在OPTiM试验中，“早期转移”III期或IVM1a疾病患者获得了更高水平的获益，33%的IIIB-IIIC期疾病患者和16%的IVM1a期疾病患者有客观缓解，而在疾病晚期只有3.1%和7.5%。

虽然T-VEC已经被批准用于黑色素瘤患者，但正在积极探索黑色素瘤以外的新适应症。例如，T-VEC目前正在头颈癌，腹膜恶性肿瘤，膀胱癌，Merkel细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，软组织肉瘤，三阴性乳腺癌，胰腺癌，直肠癌以及乳腺癌和结直肠癌的肝脏病变患者中进行研究。

二、溶瘤病毒的新辅助治疗

溶瘤病毒可能适合用作新辅助治疗，因为它能够诱导“原位”疫苗接种效应，允许个性化诱导肿瘤特异性免疫应答，并且还可能诱导T细胞浸润到具有免疫排斥和/或废弃微环境的肿瘤中。一项开放标签随机II期试验对新辅助T-VEC进行了评估，该试验涉及150名可切除的IIIB–IVM1a期黑色素瘤患者。T-VEC组的2年RFS为29.5%，而单独接受手术的患者为16.5%。作为次要终点的OS在T-VEC组的随访2年中也有所改善（88.9% vs77.4%）。接受T-VEC的患者病理完全缓解率为17%，肿瘤部位CD8 T细胞密度增加。该试验估计接受新辅助T-VEC的患者疾病复发风险降低25%。根据这项研究的结果，对于边缘可切除肿瘤的患者，可以考虑短期新辅助T-VEC治疗。

三、溶瘤病毒的联合疗法

溶瘤病毒消除肿瘤细胞的机制与其他抗癌疗法的机制明显不同。因此，溶瘤病毒是与全身化疗，免疫疗法，靶向疗法、放疗其他治疗方式联合使用的合理候选者。此外，溶瘤病毒的毒性特征有限，通常不会与其他治疗方法相关的毒性重叠。而且，临床前模型的数据表明，当与其他全身疗法（包括化学疗法和细胞疗法）联合使用时，溶瘤病毒的抗肿瘤活性得到改善。

临床开发中可能的溶瘤病毒组合策略

例如，ICI在免疫细胞浸润有限的肿瘤中通常效果较差，即所谓的“免疫沙漠”表型，而已知溶瘤病毒可促进免疫细胞募集到肿瘤微环境中。此外，许多溶瘤病毒也被证明可以诱导PD-1和PD-L的表达，可能是通过病毒感染后的IFNγ产生。因此，溶瘤病毒可能至少能够逆转ICI耐药性。同时也有临床研究显示T-VEC联合ICI可以提高ORR，并且联合治疗没有引起明显的其他不良事件。一项随机II期试验，比较了T-VEC加伊匹木单抗与伊匹木单抗单药治疗198例转移性黑色素瘤患者：T-VEC加伊匹木单抗组患者的ORR为39%，而伊匹木单抗单药治疗组为18%。该联合用药的毒性特征与两种药物作为单药治疗的毒性特征一致，联合治疗没有引起明显的其他不良事件。在一项研究T-VEC和PD-1抗体帕博利珠单抗联合用药的Ib期试验中，62例晚期黑色素瘤患者的ORR为21%，在这项研究中，在给予帕博利珠单抗之前给予两次T-VEC导致肿瘤微环境中局部PD-L1表达和CD8 T细胞浸润增加。除T-VEC外，其他OV，包括HSV，呼肠孤病毒，痘病毒，柯萨奇病毒和腺病毒，目前正在与ICI联合研究。

溶瘤病毒也正在与嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法联合进行评估，因为OV能够在细胞因子（如TNF，IL-2和IL-15）以及趋化因子（如CXCL9和CXCL10）释放后促进T细胞募集到肿瘤中。在探索这种方法的临床前研究中，已有报道改善的抗肿瘤活性。在胶质母细胞瘤小鼠模型中，使用IL-7编码的溶瘤腺病毒与靶向B7H3的CAR T细胞联合观察到体外和体内协同抗癌活性。同样，在三阴性乳腺癌小鼠异种移植模型中研究了间皮素特异性CAR T细胞与溶瘤腺病毒疗法相结合，促进与人IgG Fc片段融合的可溶性TGFβ受体II的表达，观察到快速的抗肿瘤活性和癌细胞死亡。

有证据表明，溶瘤病毒与放疗联合使用时可能会促进远隔效应的发展。放疗可能会随着抗原呈递的增加而增加病毒复制和细胞间传播，而来自其他研究的数据表明，病毒感染后涉及抑制DNA修复的重叠机制可能很重要。传统的细胞毒性药物，如DNA插层剂、核苷酸类似物或烷化剂，也正在考虑与溶瘤病毒联合使用。

分子靶向治疗也正在探索与溶瘤病毒相结合的策略。与抑制所有快速分裂细胞的全身化疗相比，分子靶向治疗可以抑制携带高度特异性突变的肿瘤细胞，提供高度个性化的治疗策略。例如，在BRAF V600E突变黑色素瘤中正在探索靶向治疗与溶瘤病毒相结合的策略。临床前研究表明，溶瘤性HSV1 HF10与EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼联合在胰腺癌小鼠异种移植模型中具有持久性和抗肿瘤活性。

溶瘤病毒的生物标志物探索

关于溶瘤病毒的联合疗法活性的临床前数据为更广泛的临床试验提供了相当大的支持；然而，到目前为止，临床转化一直具有挑战性。需要进一步的机制研究来充分了解各种治疗组合如何介导抗肿瘤活性。此外，还需要预测性生物标志物来指导临床开发。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41571-022-00719-w

作者：医世象 叶子，转载请联系授权。

来源： 医世象 2023-03-07