肿瘤细胞衰老与抗肿瘤免疫

细胞衰老是一种应激反应，旨在消除不必要的、受损的、或异常的细胞。这种反应包括稳定的增殖阻滞和强烈的促炎因子分泌(衰老相关的分泌表型/SASP)。通过SASP，衰老细胞招募免疫细胞，促进其自身的免疫清除，从而恢复组织稳态。
癌细胞衰老
癌细胞通常暴露于多种已知的会触发衰老的应激源中，包括致癌信号传导、复制应激、缺氧、活性氧、营养剥夺，以及暴露于肿瘤微环境中存在的细胞因子（如TGFβ）。
细胞因子可诱导肿瘤细胞衰老

免疫细胞产生的细胞因子可以诱导肿瘤内衰老，如Th1细胞产生的IFNγ。 与增殖细胞相比，衰老癌细胞上调IFNγ受体 ，对微环境IFNγ超敏。 衰老癌细胞中IFNγ感知的破坏，会减弱免疫介导的清除，但不会使衰老状态或其特征性分泌程序失效。

Cancer Discov 2023;13:432–53

肿瘤治疗诱导肿瘤细胞衰老
多种抗癌疗法也能诱导癌细胞衰老。因此，在治疗前后的肿瘤中，通常包含一个可变比例的衰老细胞，这现在被认为是“癌症的标志”。衰老癌细胞由于其低增殖能力或无增殖能力，本身并不促进肿瘤生长；然而，它们通过SASP改变肿瘤微环境。

肿瘤细胞衰老改变肿瘤微环境

肿瘤内衰老细胞产生的SASP对肿瘤行为有复杂的、往往是相反的影响，这取决于多个因素，这些因素部分反映了癌症的内在异质性和对癌症治疗的反应。值得注意的是，肿瘤细胞的SASP可以招募和激活CD4和CD8 T细胞，从而诱导抗肿瘤保护。

Cancer Discov 2023;13:410–31

衰老细胞的清除

衰老细胞的免疫清除是由不同群体的白细胞介导的，巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK）被描述为负责消除衰老细胞的主要细胞类型。先天免疫系统的其他组成部分，如不变的自然杀伤T细胞（iNKT）、中性粒细胞和天然IgM抗体，也已被证明参与了衰老细胞的消除。 然而，关于适应性免疫系统的证据却很少。具体来说，有报道称，表达致癌突变体Nras的衰老肝细胞激活CD4 T细胞，从而触发巨噬细胞介导的癌前肝细胞的消除。在这个实验系统中，我们发现CD4 T的激活是由抗原提呈细胞和表达MHCII类（MHC-II）的衰老肝细胞介导的。MHC-II在衰老的黑素细胞中也被观察到表达，但在衰老的角质形成细胞或成纤维细胞中没有表达，这表明它不是衰老细胞的一般特征。衰老细胞还上调非经典的MHCI类（MHC-I）分子HLA-E，这是NK和CD8 T细胞的抑制信号，而HLA-E的消耗使衰老细胞容易被NK和CD8 T细胞消除。最后，一种特殊类型的淋巴瘤的特征是含有大量的肿瘤衰老细胞，这些细胞具有很强的免疫原性，但通过表达免疫抑制配体来逃避免疫控制。

衰老癌细胞激活TILs

Cancer Discov 2023;13:410–31

来自原发肿瘤碎片（标记为F1、F2等）的癌细胞是否可以刺激TILs在体外扩增，并测试TILs对自体癌细胞的识别。 来自不同肿瘤碎片的TILs被分为肿瘤反应性和非反应性两类。Hsuan-An Chen等分析了四种不同类型的原发性癌症。[值得注意的是，对于VHIO-35035患者，所有TILs组分都对肿瘤细胞发生反应，因此我们使用来自同一患者外周血（PBL）的CD8 T细胞作为非反应性对照]。 在使用抗cd3包被的珠粒（OKT3）处理后，反应性和非反应性的TILs均显示出激活标记物4-1BB（也称为CD137）的显著上调，表明这两种类型的TILs都是功能性的。四种患者来源的衰老癌细胞（bleomycin治疗），激活反应性TILs的效率高于非衰老细胞。

简评：最近一期Cancer Discovery的两篇文章，均报道了衰老的肿瘤细胞有助于促进抗肿瘤免疫。所以肿瘤细胞衰老这一特征，也值得深入研究，为肿瘤免疫治疗提供新的研究方向。

参考资料

Chen et al. Senescence Rewires Microenvironment Sensing to Facilitate Antitumor Immunity , Cancer Discov 2023;13:432–53

Marin et al. Cellular Senescence Is Immunogenic and Promotes Antitumor Immunity, Cancer Discov 2023;13:410–31

来源：闲谈 Immunology 2023-03-06