肾结石中的精准医疗

Hill F, Sayer JA. Precision medicine in renal stone-formers. Urolithiasis. 2019 Feb;47(1):99-105. doi: 10.1007/s00240-018-1091-5. Epub 2018 Nov 20. PMID: 30460526; PMCID: PMC6373186.

在这里,我们定义了精准的医学方法,并讨论这些方法如何应用于肾结石形成者,以优化诊断和管理。以单基因结石疾病的基因发现为例,我们讨论个性化治疗肾结石的益处,以提供更好的预防和治疗这些疾病。

肾结石,在普通人群中,因其造成严重痛苦的能力而臭名昭著。据估计,全世界有1-5%的人口在其一生中的某个时候会罹患肾结石[ 33 ],很多人会认识到肾脏结石疾病引起的主要症状。探索基因(通常在单个基因中)和基因组因素(在一个人的整套DNA序列中)对肾结石形成的敏感性,是一个比较复杂的途径,通常不那么被探索[ 27 , 28 ].

为了讨论"精准的医学"(或有时称为"个性化医学")的方法如何有助于发现和管理石匠,值得考虑其定义。英国国家医疗服务体系(英国)将个性化医学定义为"从"一刀切"的治疗和护理特定疾病患者的方法转向使用新的方法来更好地管理患者的健康和治疗目标,以在治疗患者的疾病或疾病倾向方面取得最佳结果"。"( 英国/保健科学/个人医学/)。同样,国家卫生研究院将"精确医学"描述为一种疾病治疗和预防方法,考虑到每个人的基因、环境和生活方式的个体变异性。因此,这一普遍观点可以包括利用现代调查和更传统的方法来更精确地理解和根据患者水平调整对个人或患者的治疗。将遗传和基因组信息与其他临床和生化参数结合起来,将能够确定风险和疾病敏感性的模式,从而能够更早地发现疾病和进行更有效的干预。

此外,在考虑基因组对疾病的影响时,我们现在必须同时考虑宿主基因组的影响。病人及宿主的微生物群[ 22 ),大量的微生物在宿主的身体上定居。在这个微生物组中,细菌细胞的数量是宿主细胞数量的10倍以上[ 4 ]。操纵这一明显独立但密切相关的基因组的方法正在应用于肾结石形成者,必须包括在有关精确医学方法的讨论中。

传统的肾结石形成方法通常考虑到环境、地理和饮食因素,这些因素可能会导致结石形成[ 33 并经常以人口研究为基础。此外,肾结石的遗传性也早已确立。根据双胞胎研究,肾结石的可遗传性约为56%[ 9 ],而这也得到了其他研究的支持 5 , 17 ]。更近些时候,曾有使用选定的石头形成群体,详细搜寻罕见的肾结石单基因原因[ 3 , 6 , 12 ]。虽然罕见的单基因性结石疾病最初可能会出现细印问题,只供专家使用,但对肾结石的单基因性病因的诊断不及时,可能导致治疗不当,出现并发症,包括进展到终末期的肾病,以及未能筛查有危险的家庭成员[ 7 ].

通过高通量遗传分析(现代下一代测序技术所允许的基因板和整个外显体测序)测试已知的病原体突变,正在迅速成为一种可获得的诊断工具[ 3 , 12 ]。问题仍然是,在一般钙形成的石块种群中,这一方法是否有价值和成果。的确,在高钙和低钙患者的单基因原因和罕见等位基因的研究中,不容易确定[ 32 ]. CRcn5 变异是特发性高钙尿的合理原因,但发现罕见[ 29]。因此,在考虑对肾结石形成者进行基因研究时,在能够发现少数但数量可观的单基因条件方面存在平衡(表1) 1 )相对于此类调查所需的费用和资源。可以说,只有当我们在诊断中获得分子精确度时,我们才能期望为病人获得准确的、个性化的治疗。对于少数单基因引起肾结石的患者,正确的诊断可能是至关重要的。这种单基因疾病很可能导致增加结石负担和慢性肾病。缺乏遗传学调查可能导致诊断的延误,家庭成员可能得不到筛查[ 3 , 12 ]。必须注意的是,结石的单基因病因,例如,胞质尿,往往会产生复发性结石,可能在生命早期出现,并经常导致长期的严重并发症,包括末期肾病[ 24 ].

表1、肾结石的单一病因、临床特征和建议的精确药物治疗

Ckd 慢性肾病, ESRD 晚期肾病

发现肾结石性疾病的遗传病例:诊断无缺失

医生治疗肾绞痛患者的当务之急是确认临床诊断,缓解疼痛,治疗肾绞痛。在这个阶段,根本原因和诱发因素可能并不是首要考虑,即使是反复出现的石头形成者,也可能一再被忽视。在我们看来,成功地将个性化的方法应用于石头分析,然后对生活方式和生物化学参数进行个体评估,这可能会导致肾结石的形成。在医学领域,忽视预防性干预的机会往往代价高昂,无论是在经济基础上还是在实现良好的长期患者结果方面都是如此。从预后和治疗角度来看,准确诊断肾结石的根本原因至关重要[ 7 ]. 共同的 草酸钙肾结石的病因必须从 罕见的 原因,因为后者的预后往往较差,有很大的发展到终末期肾衰竭的危险[ 7 ]。形成石头的条件,如青霉病[ 24 ],原发性高血症[ 13 ]和腺嘧啶磷酸化转移酶缺乏症(产生2,8-二羟基腺嘧啶结石)[ 26 所有这些都与进展到终末期肾脏疾病的风险有关,突出表明了迅速诊断和预防措施的重要性。最近为肾脏和尿道结石提供了很好的指导()提倡对成人结石患者进行结石分析。

尽管听起来可能有些极端,但对于原发性高氧血症或急性呼吸道疾病缺乏等单基因性石头形成疾病的诊断有可能出现破坏性后果。缺乏对原发性高氧血症1型的诊断可能导致疾病复发和移植肾氧化症[ 7 ],以及忽略治疗性肝移植的考虑。未检测到的APRT缺乏有时会导致肾移植中的结石,并与肾移植中结石的复发有关,如未经治疗,会导致移植功能丧失[ 2 ].

对此类病例作出诊断最终取决于各种方式的结合,包括石头分析、尿液生物化学和遗传学研究。虽然作为极端的例子,他们也应该指出一个事实,即精确的医学方法的石头形成不是纯粹的遗传,而是利用了广泛的表型信息。

提倡以个性化的方式对待石匠

先前已详细讨论了24小时尿液收集的作用[ 15 也包括戈德法布在本次辩论中的相应讨论。24小时尿液收集虽然被非专家视为专家,难以解释测试结果,但可提供宝贵及病人特有的数据,以便采用精确的医学方法[ 21]。在24小时内准确评估尿液体积往往是非常有启发性的,明确的泌尿生物化学分布可导致特定的风险因素和诊断。我们的观点是,除了石头分析,24小时的尿液收集,以及所有的警告,将病人推向更加个性化的管理路径,并基于其结果,也为考虑遗传学研究铺平了道路。

一个实用的观点是,只有在有不寻常的结石类型、不寻常的生化特征或明显的肾结石疾病或ESTD家族史的情况下,才有可能要求进行一系列遗传学研究。因此,人们可以说,尽管24小时的尿路可能不切实际,有时缺乏信息,但它提供了个性化诊断途径的动力,这将推动对遗传学研究的考虑。24小时的尿液收集或短期尿量评价,对于结石形成的患者来说,要鉴别出你的尿毒症是一个很有价值的筛查试验。在进行结石分析和尿液显微镜检查后,也可发现有胞质尿[ 10 ]。血尿症占儿科人口中结石的6-8%,成年人中结石的约1%[ 10 因此这是一个重要的诊断,因为对结石的敏感性是终生的。传统上,人们试图用蔗糖浓度来区分有毒细胞尿症患者和携带者[ 11 ]。不过,至少有两个基因涉及到血尿症, SLC3A1 标为A型和 SLC7A9 标记为B型。遗传模式与常染色体隐性遗传和部分渗透显性模式混合。有可能具有条件的基因形式,例如AB型,其中两种杂合变体(每个基因一种)结合在一起[ 24 ]。实际上, SLC7A9 和 SLC3A1 能够精确测定基因型(可能显示复杂的基因型,如AAB和ABB等。),并容许识别有危险的家庭成员[ 24 ].

我们曾在肾病诊所详细讨论过记录家族史的重要性[ 18 ]。除此之外,肾结石疾病的发病年龄特别明显。早期出现结石的儿科患者应引起对遗传原因的怀疑,而临床医生则被引导寻找这些原因。然而,在评估成人肾结石患者时,临床医生可能不太重视家族病史,因为他们不期待这个年龄组出现遗传疾病的指标。然而,一项利用基因测序分析了272个已知的石头形成体的研究表明,其中近三分之一的人在当时没有遗传学诊断。SLC7A9 突变(导致B型血尿症)发生结石的年龄在18至30岁之间,中位年龄为26岁[ 12 ]。因此,重要的是要引起仔细的家庭史,并寻找任何线索,如肾外表现(感觉神经性听力丧失,神经系统紊乱),这可能指向一个统一的潜在遗传障碍[ 7 ]。历史上的其他因素,例如疾病的严重程度或相关特征,例如肾钙中毒,也可能提醒临床医生寻找遗传原因[ 7]。由于肾结石的临床表现和病程各不相同,没有家族病史不能完全依靠来排除潜在的遗传原因;临床医生必须保持警惕,发现基因检测可能在早期解决诊断问题,并促进精确、个性化的治疗。

肾结石复发率高.生化分析和石头成分分析可以作为建立病因诊断的有用工具。然而,对单一肾结石的分析提供了一个单一的时间点参考,可能具有误导性。例如,在半胱氨酸结石形成/鉴定之前,已发现有一些患者出现了草酸钙结石(作为其出现的结石事件)[ 25 ]。因此,对单一结石(当时是一种钙基结石)的分析可能导致错误的结论,即这是一个常见的钙肾结石患者,错过了潜在的遗传原因,从而错过了适当调整治疗的机会。

因此,精确医学依赖于在适当的时间对适当的病人进行有针对性的调查。早期出现肾结石的患者更有可能具有潜在的单基因原因,因此,全基因组外核测序(WES)可能是确定25岁之前出现的患者的基本诊断的有效方法[ 6 ]。WES相对于基因板测序的优势在于,可以测试的基因比"已知"的肾结石基因更多,从而能够检测出新的候选基因[ 3 ].

肾结石疾病的遗传病例:你应该用不同的治疗方法吗?

在治疗选择方面,准确诊断肾结石的潜在倾向至关重要。虽然一般的治疗策略,如维持充分的水化可能减少所有石头形成者的结石负担,但这是一个基本的方法,忽视我们知道的有针对性的治疗,将会更成功的在具体的结石病因。

例如,低盐饮食可能通常是有帮助的,但在有毒细胞症的患者中,优先考虑的应该是鼓励素食者或素食者饮食(低动物蛋白),目标是一种碱性的尿液,以减少形成蔗糖结石的可能性。另一种实现尿碱化的非饮食方法是通过补充柠檬酸钾。可以对患者进行有关尿液PH值监测的教育,使他们能够领导他们的个性化治疗计划。对于腺嘧啶磷酸化转移酶缺乏症患者,别啶醇是一种有效的治疗和一般的液体和饮食建议。只有作出正确的诊断,才能启动这些小众、便宜、简单的治疗。

减少结石负担是至关重要的;无论你是试图逃避令人痛苦的肾绞痛,还是避免手术干预或长期的肾损害,每一块石头都是重要的。对已知单基因原因的精确治疗(一些例子见下表) 1 ),比经验性处理更可取,因为经验性处理很可能不会针对潜在的问题。最近公布了关于这些单基因疾病如何为具体干预提供机会的详细审查[ 23 ].

遗传研究和基因发现

随着基因研究的日益容易和成本下降,值得注意的是,30多个基因的突变已被描述为与肾结石有关。使用下一代测序方法的突变最近在 SLC26A1 草酸钙结石患者[ 8 ]. For SLC26A1 突变,尚不清楚确切的病理生理机制是什么,但这个例子提醒我们,除了已知的肾结核病的原因,其他的还有待发现。事实上,最近关于假性暗囊瘤患者结石形成的描述 Abcc6 )指引我们寻找新的模式和了解肾结石形成的方法,或重新发现先前假定的精确疗法,包括焦磷酸盐.

遗传性肾结石:这一切都是为了精确

虽然肾结石可对个人造成严重疼痛,但在人群层面上,仅有多达10%的人受到影响,肾结石疾病的单基因病例甚至更少[ 12]。然而,早期准确诊断肾结石病因对个体(通常是其他家庭成员)有巨大的影响,使他们的治疗变得个性化,目的是尽可能减少向末期肾病发展的风险。在临床而不是研究环境中,分子遗传学测试越来越容易获得,必要时应加以利用,以促进对患者及其家人的精确诊断。作为临床医生,我们应该追求最大限度地进行预防性干预,适当地利用患者病史、家庭病史和肾外表现等临床特征来确定可能是典型的单基因疾病的病例。24小时尿样检查后,可增加诊断途径,并可发现意想不到的结果。这些方法将使临床医生能够进行基因检测,从而揭示重要的诊断信息。当务之急应该是提前思考,同时努力将疾病过程作为目标,而不是对结石负担做出次要反应,并根据患者的具体情况调整治疗方法。

微生物群和结石病的影响

在人体内定居的微生物统称为微生物群。在最近的研究中,我们开始了解微生物群的作用的重要性,以及它是如何交流和影响人体的。具体而言,肠道微生物群可能会影响肾结石形成过程中所涉及的化合物的吸收和分泌。与健康对照组相比,肾结石形成物的微生物组有明显的差异。确认 富米奇尼 ,一种促进肠道草酸盐分解的细菌,导致临床试验,用给肠道菌群的剂量来操纵肠道菌群。O.福米奇尼斯。这些研究已经导致了更深入的考虑,如何影响个体石头前可能影响自己的肠道微生物群和指导治疗(例如亲生物学)操纵这必须成为未来的精确医学讨论的一部分。

结论

肾结石疾病是世界卫生系统的一个巨大负担,任何旨在确定根本和可逆转原因的努力都应当进行。我们提倡对每一块石头采用精准医疗方法,其中必须包括仔细的表型学,包括石头分析和24小时尿液收集,其结果可能会提示遗传测试。虽然欢迎的经验建议还不足以锁定许多已知的岩石形成的病理生理机制。