【老年健康】 《高龄老人合理用药指南》解读之三

[摘要]随着日本人口老龄化的进展，伴随年龄增长引起的生理变化以及治疗多种并存疾病所需的多种药物治疗等现象发生，也导致了药物有害事像(drug hazards)频繁发生，老龄老人安全用药问题越来越严重。因此，日本厚生劳动省于2017年4月设立了"高龄老人药物合理使用研究会"开展了广泛调查和深入研究。研究会设置了"高龄老人药物合理使用指南制定工作组"，在工作组多次讨论基础上达成共识制定了指南草案并经研究会审议通过。2018年4月由日本厚生劳动省公布了《高龄老人合理用药指南》。

7，多方协同和形成共识

7.1多职种协作的角色

   在药物疗法的各个领域，跨职业和职业内的多职种协作将变得越来越重要。特别是医生、牙医和药剂师被期望在药物疗法中扮演核心角色。此外，例如，护士在药物治疗支持中需要收集服药情况、药物管理能力、以及疑似药物不良事件的症状、患者和家属的意见等信息，并希望在多职种之间共享。

7.2随着住院和出院治疗环境的变化，医疗机构等的协作

   在住院期间，可以组建由不同专业医生、牙医、药剂师为核心，护士、管理营养师等各种职业组成的处方审核团队，通过会诊等方式计划实施信息的统一和处方的适当化，同时与常规医生协作。在住院和出院时，需要与住院前后的常规医生协作，同时确认处方意图和出院后的方针。特别是在短期住院的情况下，应向出院后的常规医生提供适当的信息，以便进行持续的审核和观察。医院的药剂师还希望向出院后使用的药局的药剂师和其他参与地区综合护理系统的医疗人员提供药物处方和注意事项的信息，并且双向信息交流也是一个问题。

7.3 超越医疗机构的地区协作

   在照护设施、居家医疗、门诊等现场，根据各自的人力资源，可以在设施内或地区内组建多职种团队。此外，即使不必聚集在一起，利用药物手册等工具也可以发挥协作功能。无论是入院后还是出院后的任何情况，在地区内或门诊的现场，都需要在地区综合护理系统的多职种协作下，提供医生审核处方所需的信息。例如，通过访问护士和家庭访问药剂师的协作，可以期待进行服药情况、剩余药物的确认和整理、以及药物支持等工作。

7.4  安全用药的共识形成

  为了广泛应用指南于医疗现场，需要公众，包括患者和家属，了解其中的内容。对于多药物治疗问题的意识，对于高龄者高风险药物、药物相互作用、药物治疗的评估以及适当的服药支援的需求，这些对于患者、家属和护理人员来说可能难以理解。另一方面，也需要患者等理解减量或停药可能改善病情的情况，并希望普及给国民有关药物正确使用方法的知识。为了实践以患者为中心的医疗，在医疗从业人员向公众进行教育宣传时，希望他们能利用指南。此外，也需要有针对公众提供宣传教育资料。例如，日本老年医学会和日本老年药学会等共同制作的面向公众的宣传手册《高龄者需注意的过多药物和副作用》等资料，也可用于高龄者药物使用原则、服药依从性、定期评估药物适用性等过程的国民理解普及。此外，为了预防多药物治疗问题，也需要宣传与多药物治疗风险和非药物疗法有关的知识。

8 附件:药物动力学、肾功能低下以及药物相互作用

8.1 随着年龄增长的药物动力学和药理学变化

 1) 药物动力学

  药物动力学通过吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）的ADME步骤来确定。每个步骤都会受到年龄的影响，具体如下（见表-7），特别是代谢和排泄容易受到年龄的影响，对于药物的消除能力（药物清除率）非常重要。 通常情况下，许多药物与体内暴露量、疗效和药物不良事件之间有高度相关性，而决定体内暴露量的因素是面积曲线下的浓度（Area Under the Curve；AUC）。在给药的情况下，AUC与给药量/全身（或口服）清除率之间存在关系，因此在老年人中，根据肝清除率和肾清除率的降低而调整剂量，以适应全身（或口服）清除率的残留率，从理论上讲，可以维持与肝功能和肾功能正常时相同的AUC。这是后续将介绍的肾功能低下时的给药设计（Giusti-Hayton法）和CYP抑制对AUC变化等思路的基础。

 2) 药理学

  即使药物在血液中的浓度没有变化，也有一些药物会因年龄增长而导致对靶分子的反应性发生变化。已知某些药物对β受体激动药的敏感性降低，对抗焦虑药物、催眠药和抗胆碱药的敏感性增加等情况。

表-7随着年龄增长的生理学变化和药物动力学变化

8.2 通过肌酐和肾功能评估的肾功能评估

   对于给予肾排泄型药物的剂量设置，正确的肾功能评估至关重要，不正确的肾功能评估会导致过量或不足的给药。理想情况下，使用实际测定的肌酐清除率（Ccr）进行肾功能评估是最好的方法，但在实际临床中，对所有患者进行测定是不现实的。此外，即使存在肾功能下降，对于高龄患者而言，血清肌酐值（SCr）通常仍在正常范围内。因此，在设置药物剂量时，不能仅凭借SCr判断，还需要通过Cockcroft-Gault公式（CG公式）推算的Ccr或推算肾小球滤过率（eGFR）进行肾功能评估。然而，需要注意的是，CG公式会高估肥胖患者的肾功能，并且该公式是基于使用Jaffe法测定的SCr制定的，而在日本的大多数机构中，使用的是酶法测定的SCr，因此在使用测定值时需要将实际测定的SCr值加0.2进行计算。

8.3 通过推算肾小球滤过率（eGFR）进行肾功能评估

  标准化的eGFR（单位：mL/min/1.73m²）假设每位患者的体表面积均为1.73m²，表示肾功能。特别是对于体格较小的老年女性等，使用标准化eGFR容易导致肾功能过高评估，因此不能直接用于剂量设置。因此，在使用eGFR进行剂量设置时，需要使用根据每个患者的体表面积调整的eGFR（个体化eGFR）。此外，如果药物剂量已根据体重或体表面积进行设置，则已经考虑了体格因素的剂量，因此应使用标准化eGFR（单位：mL/min/1.73m²）作为相应的肾功能。

8.4 使用肌酐评估肾功能的问题及尿素C的有用性

  在长期卧床、肌肉量减少等肌肉量较少的患者中，SCr通常不能反映肾功能。在这种情况下，使用不受肌肉量影响的尿素C进行肾功能估计是有用的（见表-8）。

8.5 药物剂量的简便设置方法（Giusti-Hayton法）

   对于肾功能低下患者的肾排泄型药物剂量设置，有一种简便的方法称为Giusti-Hayton法。通过以下公式计算得出的校正系数（G），可以将常规剂量乘以该校正系数，从而得到适用于目标患者的最佳剂量，或通过除去剂量间隔来计算应延长的剂量间隔。 在下述公式中，一般认为正常肾功能患者的Ccr为100mL/min。也可以使用eGFR代替Ccr。

校正系数(G)= 1-给药药物的尿中未变化体排泄率*(1-目标患者的Ccr/正常肾功能患者的Ccr)

  *对于静脉注射时的值，或者对于口服给药时的值，需要通过生物利用率（F）进行校正。

  *如果代谢物具有活性，则还需考虑代谢物的尿中排泄率 。

  例如：对于Ccr为50mL/min的患者给予法莫替定（常规剂量为40mg/日，尿中未变化体排泄率为80%），校正系数G为1 - 0.8 * 0.5 = 0.6。根据校正系数，该患者应给予24mg/日的剂量，以达到与正常肾功能患者几乎相同的血药浓度。

表-8 各种肾功能评估方法及其特点

8.6 药物相互作用的类型

    药物相互作用可分为药物动力学相互作用（pharmacokinetics）和药效学相互作用（pharmacodynamics）。药物动力学相互作用指的是药物的吸收、分布、代谢、排泄受到其他药物的影响，导致血药浓度的变化，从而出现过度效应（中毒）或效果减弱的情况。典型的例子包括药物代谢酶活性受到抑制等。据报道，约40%的药物相互作用是由药物动力学相互作用在代谢部位发生的，其中许多相互作用通过细胞色素P450（CYP）介导，但也有越来越多的报告提到通过转运蛋白介导的重要相互作用。药效学相互作用指的是在药物体内动力学（血药浓度）没有变化的情况下，由于作用部位的相互作用或相似药效的重叠等原因，导致效果增强或减弱。例如，由β受体阻断药与具有支气管扩张和支气管收缩作用的药物联合使用导致哮喘症状加重，由中枢神经抑制药物与嗜睡，具有抗多巴胺作用的药物联合使用导致药物性帕金森综合征，由具有抗胆碱作用的药物联合使用导致口干、排尿障碍、便秘等。

8.7 CYP参与的相互作用

   在药物代谢中，CYP3A、CYP2D6、CYP2C和CYP1A2这些CYP亚型贡献了90%以上。特别是CYP3A是人体小肠和肝脏中最重要的CYP亚型，与大约50%的药物代谢相关。即使在对某个CYP亚型具有高贡献的基质（药物代谢受体）中，临床剂量下通常不会抑制该CYP亚型，因此需要分别考虑代谢贡献程度和抑制程度。评估药物代谢酶活性变化导致的相互作用时，重要的是评估基质药物在体内（在人体中给药情况下）消失（清除）时，特定代谢酶对此的贡献程度，以及抑制剂或诱导剂对特定代谢酶活性的抑制或增强程度。

8.8 相互作用的避免和管理

   药物相互作用不仅可能导致治疗效果减弱或增强，有时还可能引起严重的不良反应，因此对其评估和避免至关重要。药物浓度变化对疗效和药物不良事件的影响程度需根据具体药物和个案进行考虑。始终要有关于相互作用的认识，努力收集最新信息，并评估个体患者的相互作用，这是确保药物疗法安全性的重要要求。在存在可能引起相互作用的药物组合处方时，需要考虑处方的原因、患者背景、可能发生的作用严重程度以及有关备用药物的信息，以进行疗效和不良作用的监测、停用、剂量调整、更换备用药物等，以确保处方的合理性。

  杨金宇  初稿(健康界): 2023.6.20

参考资料：

[1]《高齢者の医薬品適正使用の指針》   2018 年5 月 厚生労働省

[2] 《高齢者の安全な薬物療法ガイドライン 2015》 日本老年医学会

[3] chatGPT 4.0