携带胚系EGFR T790M突变的乳腺神经内分泌癌患者

表皮生长因子受体(EGFR) p.Thr790Met (T790M)突变被发现是肺癌患者对第一代和第二代酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制。在非小细胞肺癌(NSCLC)初治患者中，胚系EGFR T790M突变较为罕见。在三阴性乳腺癌患者人群中，携带体细胞EGFR T790M突变已有报道。既往未发现在乳腺癌患者中携带胚系EGFR T790M突变的病例。本文报道1例罕见病例，42岁女性，右乳腺1个肿块迅速进展为8cm。右乳腺另1个肿块伴多发淋巴结特征，疑似转移。超声引导下活检显示右乳腺为高级别、低分化浸润性神经内分泌癌，右腋窝淋巴结转移性癌。基因检测显示胚系EGFR T790M突变。患者接受新辅助化疗、右侧乳房切除术、淋巴结清扫术、右侧胸壁及腋窝辅助放疗及辅助化疗。本文是首例报道携带胚系EGFR T790M突变的高级别神经内分泌癌伴三阴性乳腺癌患者病例。该患者的病症与其携带的突变之间的可能性相关性，需要进一步研究来确定。虽然目前没有指南依据，但仍建议进行基因检测，这将使所有携带胚系EGFR T790M突变的患者受益。

背景

随着分子遗传学的不断发展，特定的基因突变已成为相关实体瘤患者治疗的靶点。表皮生长因子受体(EGFR)，是一种跨膜受体络氨酸激酶，该区域的激活即磷酸化对癌细胞增殖、生长的相关信号传递具有重要意义。EGFR突变还分为三大常见类别，分别是外显子19缺失、外显子21 L858R点突变和外显子20插入突变。第一代和第二代TKI已成为携带EGFR常见突变的NSCLC患者标准治疗方案。

然而，也有部分NSCLC患者在接受第一代或第二代TKI治疗后出现疾病进展。其中超过50%的患者在TKI暴露后出现EGFR第20外显子p.Thr790Met (T790M)点突变，这种突变被称为EGFR T790M突变。其通常导致患者对第一代和第二代TKI耐药。奥希替尼于2018年被批准作为第三代TKI，适用于携带EGFR突变的NSCLC患者（无论既往是否使用第一代或第二代TKI，且无论是否携带EGFR T790M突变）。虽然大多数患者在接受TKI治疗后出现EGFR T790M突变，但已有文献记录了初治EGFR T790M阳性NSCLC患者的病例。据报道，在初治NSCLC患者中，EGFR T790M突变的发生率在低于5% - 40%之间。很明显EGFR T790M突变不仅仅是TKI治疗后的耐药机制。携带EGFR T790M胚系突变的病例较少，其中高达90%的患者被诊断为肺腺癌。

EGFR基因在乳腺癌（BC）中也起着重要作用。当EGFR基因在乳腺癌患者中异常表达时，通常表现为过表达或扩增。虽然在BC患者中有携带EGFR突变的孤立病例，但这是非常罕见的。为了探讨TKIs在乳腺癌中的作用，对EGFR T790M突变的发生率进行了研究。在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，被发现携带体细胞EGFR T790M突变的病例较少。既往没有关于胚系EGFR T790M突变的BC患者病例记录。EGFR基因在BC中的重要性已明确，但EGFR T790M突变在乳腺癌中的重要程度和发生率尚未确定。

本文报告了1例罕见而有趣的病例，1位42岁女性患有高级别神经内分泌癌伴TNBC，经基因检测发现其携带胚系EGFR T790M突变。

病例

患者女，42岁，最初表现为右乳房一个可触及小肿块，并伴有灼痛，患者报告肿块在6至8周内迅速生长。患者出现盗汗、背痛、头痛、抑郁、焦虑和记忆力减退等症状。患者的呼吸系统检查结果为阴性，无吸烟史。患者有高血压、抑郁症、子宫壁内平滑肌瘤和20年前切除的左侧乳腺纤维腺瘤既往病史。家族史包括患者女儿(白血病)和姨妈(结肠癌)。在美国托莱多大学医学中心就诊，初步体格检查显示右侧乳房肿胀。触诊显示右外上象限和外下象限有1个8 cm的肿块，右腋尾有1个胡桃大小的肿块。无压痛、皮肤黄染、乳头溢液、锁骨上淋巴结肿大等症状。 钼靶x线检查显示右侧乳腺10点位置有1个2.9 cm×2.1cm×1.9 cm不规则低回声肿块，提示高度恶性。右腋窝超声显示淋巴结（LN）异常增大，大小2.8×1.9×1.5 cm，皮质异常厚度1 cm（对于转移性LN，尤其值得关注）。对右侧乳腺肿块和右侧腋窝LN进行超声引导下的活检。右侧乳腺肿块标本显示为乳腺浸润性高级别神经内分泌癌伴广泛坏死。淋巴结转移癌阳性。免疫组化显示，乳腺标志物ER阴性，PR阴性，HER2neu不确定，荧光原位杂交(FISH)检测无扩增。值得注意的是，BRCA1和BRCA2均为野生型。对与遗传相关的83个基因进行了胚系突变检测，在EGFR基因中仅发现1个可能的致病变异:c.2369 C>T {p. Thr790Met}，该突变为杂合突变。使用NGS检测体细胞变异，发现在恶性肿瘤中经常观察到的体细胞变异和意义不明的变异(表1)。肿瘤微卫星稳定，突变负荷为3 Muts/Mb。肿瘤浸润免疫细胞评分为10%，肿瘤细胞评分为0%。肿瘤特征:GATA-3阴性，CK7阳性，GCDFP-15阴性，乳腺珠蛋白强阳性，嗜铬粒蛋白强阳性，突触素阳性，TTF-1阳性，CK20阴性。

表1患者发现的体细胞变异和意义不明的变异的结果

磁共振成像显示，既往活检的右侧乳腺10点位置病变呈不规则分叶状，中央区域坏死，周边不均匀强化。肿物大小3×2.8×2.6 cm，无皮肤侵犯。右侧乳腺9点位置观察到另1个肿块，最大直径6 mm, 距离10点方向肿块2.7cm。既往活检的右侧腋窝LN大小为3.7×2.7×2.7 cm。还有一个11mm的圆形LN，活检证实腋窝尾部转移性LN浅表的正常脂肪门几乎完全丧失。至少6个额外的I级右侧腋窝LN高度怀疑为转移性LN。此外，II级LN异常增大，直径为1.6 cm，怀疑LN转移。3个相邻的II级LN未增大，未观察到内乳或III级LN肿大。PET-CT显示右侧乳房和右侧腋窝的侧面，FDG高摄取。

患者被诊断为右乳腺高级别神经内分泌癌(cT3cN1-2M0)，临床预后分期为IIIC期。新辅助化疗方案为先使用4个周期的多柔比星联合环磷酰胺治疗，再使用12个周期的紫杉醇联合卡铂治疗。由于神经病变，在10个周期治疗后停用卡铂，使用加巴喷丁治疗。化疗方案完成后，患者乳腺肿块明显缩小。患者随后接受了右侧乳房切除术和右侧淋巴结清扫术，发现ypT1aN1a残留。患者在手术后出现淋巴水肿，并进行了治疗。术后胸部CTA显示多个不确定的亚厘米肺结节。患者完成右胸壁和LN 25次辅助放疗，出现2级放射性皮炎，经治疗后好转。放疗后既往已知的亚厘米肺结节未变化。患者随后完成了8个周期的口服卡培他滨辅助治疗。辅助化疗后立即进行的胸部/腹部/盆腔CT显示肺结节无变化，无转移性疾病证据。辅助化疗后7个月的胸部/腹部/盆腔CT、颅脑MRI和骨扫描显示，无疾病转移的证据(图1)。截至最后一次随访，患者仍无疾病转移迹象。

图1患者临床病程时间表

讨论

EGFR突变在多种实体瘤患者中被发现。EGFR基因常见突变位点发生在第19、20或21外显子上，是TKI和单克隆抗体治疗NSCLC的重要靶点。此外，位于EGFR基因第20外显子的EGFR T790M突变是在接受一代或二代TKIs治疗的NSCLC患者中发现的耐药机制。2018年，第三代TKI奥希替尼被批准用于EGFR突变的NSCLC患者(不论EGFR T790M突变状态如何)。不幸的是，一些患者还通过其他耐药机制(包括HER2扩增和从NSCLC向高级别、低分化、神经内分泌肺癌的组织学转化)对奥希替尼产生耐药。 胚系EGFR T790M突变作为弱致癌基因参与了肺癌的发生。大多数携带胚系EGFR T790M突变的NSCLC患者也同时携带EGFR体细胞激活突变。只有少数患者只携带EGFR T790M这一种突变。据估计，胚系EGFR T790M突变发生于1%的NSCLC患者和0.15 ~ 0.54%的所有癌症患者。胚系突变常见于白种人患者，在东印度或亚洲血统的患者中报道很少。这种突变通常与癌症诊断时患者年龄（年轻）相关，既往记录中最年轻的患者在29岁时，被诊断为携带该突变的NSCLC。这凸显了EGFR T790M突变在非小细胞肺癌中作为治疗耐药机制的重要性，也增加了肺癌的风险，而不易患其他类型的癌症。

虽然EGFR T790M突变与NSCLC有关，但与BC相关的EGFR T790M突变报告较少。Teng等报道70例TNBC患者中有11.8%携带EGFR突变。最常见的两种突变是外显子19缺失和外显子21置换突变。EGFR T790M突变位于20号外显子，未发现该突变（图2）。在1篇131例BC患者的综述中，有3例患者被报道患有单独EGFR T790M突变的浸润性导管癌。虽然其中2例患者患TNBC，但3例患者携带的突变均为体细胞突变。另1个有趣的病例是1位有BC病史的非吸烟女性，患有EGFR T790M突变的肺腺癌，然而，乳腺结缔组织中不存在这种突变，被确定为体细胞突变。

图2 EGFR T790M突变在乳腺癌发病机制中的细胞内途径

本文是首例报道高级别神经内分泌癌伴TNBC患者携带胚系EGFR T790M突变的病例。由于是首次报道相关病例，目前还不能确定胚系EGFR T790M突变与TNBC之间的关联。然而，随着对癌症患者进行的基因检测数量的增加和检测选项的不断扩大，未来可能会有更多的病例使研究者从中得出相关结论。对EGFR T790M突变的进一步研究可能为携带EGFR T790M突变的肿瘤患者提供更多的治疗选择。本文患者未接受TKI治疗，因为目前尚无针对乳腺神经内分泌癌的具体治疗指南。尽管如此，根据其突变情况，第三代TKIs可能是未来的治疗选择。该病例也强调了解EGFR T790M突变对第三代TKI耐药机制的重要性。由于EGFR T790M突变的NSCLC患者耐药机制之一是使用奥希替尼治疗后组织学上转化为高级别、低分化的小细胞肺癌，因此研究这种耐药机制可能会揭示EGFR T790M突变与神经内分泌TNBC之间的联系。然而，需要谨慎对待这种相关性，因为BC是一种常见疾病，而这是目前的偶然发现。

关于乳腺神经内分泌癌患者疾病进展的治疗方案，目前缺乏高质量数据。神经内分泌癌比导管癌具有更强的侵袭性。根据神经内分泌恶性肿瘤指南，可选择的治疗方案包括化疗。有免疫治疗应答的病例报告，然而，与免疫治疗应答的传统预测因素(如PD-L1表达、高肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性)之间并无明确的相关性。据报道，核显像证实，在转移性神经内分泌乳腺癌和生长抑素受体过表达的患者中，放射性核素肽受体介导治疗有效。本文患者的体细胞PTEN突变也为使用mTOR抑制剂来获得临床获益提供了理论上的选择。在一些神经内分泌BC患者中观察到TROP-2蛋白表达，提示戈沙妥珠单抗靶向治疗对其有疗效。同样，在神经内分泌BC的亚群中观察到FOLR1和H3K36Me3的预测性表达，这可能为未来使用新型药物，如法妥组单抗（farletuzumab，MORAb-003）和索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine）（FOLR1）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(H3K36Me3)铺平道路。

本文病例还凸显了基因检测的复杂性。虽然特定的驱动基因突变为患者提供了改变生活的治疗方法，但在许多情况下，当检测时发现的突变没有特别意义，或者发现的突变导致的问题比答案更多。就本文患者而言，这些新问题围绕着除了已知疾病的筛查和监测之外，还必须进行哪些癌症筛查。对于EGFR T790M突变的患者，目前尚无标准的肿瘤筛查指南。携带胚系EGFR T790M突变的患者需要进一步研究来评估是否存在肺癌。本文患者由于携带胚系突变和术后胸部CTA发现的多个不确定的亚厘米肺结节，尽管这些结节可能是良性的，但应进行连续成像以确定这些结节的特征。该患者未携带其他EGFR突变，这在携带胚系EGFR T790M突变的NSCLC患者中是罕见的。携带这种突变仍会影响患者患肺癌的风险。详细的家族史是必不可少的，因为这种胚系突变最常与肺腺癌有关。此外，EGFR T790M突变的患者应为自己及其一级亲属进行遗传基因检测。Oxnard等人还建议对胚系EGFR T790M患者进行随访，以确定最佳筛查和治疗方案。随着对EGFR T790M突变认识的深入，应明确EGFR T790M突变患者的筛查方案，以提高患者及其家族的生存机会。

由于患者的临床表现和突变状态，该病例是独特的。目前认为EGFR T790M突变与BC之间不存在关联。对EGFR T790M突变的进一步研究可以阐明患非小细胞肺癌以外的乳腺癌或其他类型癌症的风险增加。TKI的其他用途还可与明确的癌症筛查方案一起被发现，从而使携带胚系EGFR T790M突变的患者获益。对EGFR T790M突变的持续研究将有助于癌症预防和治疗。

参考文献：

Sagan OA, Rothstein A, Jambunathan B, Hadziahmetovic M, Antoniolli A and Rashid MH (2023) Case report: Neuroendocrine breast carcinoma with a germline EGFR T790M mutation. Front. Oncol. 13:1176868. doi: 10.3389/fonc.2023.1176868