为什么单靠靶向药很难达到治愈？

但是靶向药有效的前提是肿瘤必须表达某种蛋白或符合特定的基因突变，因此适应人群相对较小，而且花费较大（《我不是药神》让大众认识了著名的靶向药格列卫，也认识了它不菲的价格）。靶向治疗与基因突变的关系，好比锁和钥匙的关系，一一配对很重要。这就是目前流行的“精准医疗”概念的主要内容：即根据肿瘤的个性化基因突变来配置针对性极高的靶向药物。人们认为找到了这个突变，就可能找到针对这个突变有效的靶向药物，就可以控制肿瘤的复制甚至杀死肿瘤。真的是这样吗？临床实践的结果显示，即便是找到了这个关键的驱动突变（比如说肺癌中EGFR的突变），绝大多数情况下也不能达到治愈。原因是什么呢？现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命，第一次是化疗药的出现，第二次是靶向药的出现。得益于致癌基因的发现，科学家们在20年前开发出了一种只攻击肿瘤细胞，而不会伤及正常细胞的药物。靶向治疗的药物主要有两种类型，“单克隆抗体”通过静脉注射（输液），而“小分子药物”只需要口服即可。与化疗相比，靶向治疗最大的特点是有针对性，因此相对来说副作用更小，主要反映在皮肤，血液，心脏或消化道上。大部分肺癌患者在服用靶向药期间与常人无异，几乎不影响正常的生活和工作。

带头大哥和吃瓜群众

这就涉及到基因检测结果中的“突变丰度（频率）”了，即有百分之几的肿瘤细胞能被这个靶向药控制（也就是靶点细胞）。比如说，一个突变丰度30%的肿瘤大概只有三分之一的肿瘤细胞能被靶向药控制。理论上这30%的肿瘤很快就可以被药物杀光或者抑制（比如一周或者一个月）。可是在众多病例当中，靶向药不但可以大幅缩小肿瘤（缩小的体积远超突变的丰度），还能在中长期（半年到一两年）持续有效。那么问题就来了：另外那70%的肿瘤细胞是如何被杀死的？这个现象主流目前没有合理的解释。

含有某种突变的肿瘤细胞（靶点细胞）在肿瘤中只占很少的一部分，而针对这种特定突变的靶向药却能够完全控制整个肿瘤，这是许多接受靶向治疗有效的患者出现的典型情形。探论认为在肿瘤的靶点细胞和被杀死的其他非靶点细胞之间一定存在某种依赖关系，即后者的复制依赖于前者。换句话说，在这类病例中，肿瘤有两种成分，一种是不需要依赖外部生长因子就可以复制的自主复制细胞，比如靶点细胞；而另一种成分是需要依赖靶点细胞提供的某种生长因子才能复制的非自主复制细胞。一旦靶点细胞被靶向药杀死或抑制，非自主复制细胞就会因为失去生长因子而死亡。这就是通过靶点细胞（带头大哥）影响非自主复制细胞（吃瓜群众）来实现靶向药以少管多的情形。俗话说“擒贼擒王”，大概就是这么个意思。根据已经看到的研究和证据，一些常见的能够驱动肿瘤自主复制的基因突变包括KRAS突变，EGFR突变，ALK融合突变等等。

靶向药影响共存免疫  

靶向治疗往往会导致肿瘤萎缩，这是肿瘤细胞死亡的标志。于是人们理所当然地认为靶向药是通过杀死靶细胞而起效的。但很多时候的观察与这一认识相矛盾。如果靶向药是通过杀死靶点细胞而起效，我们应该看到长期靶向治疗后的的短暂停药会肿瘤缓慢反弹。因为长期有效的靶向治疗后，只剩下了少数得以存活的靶细胞有能力造成肿瘤反弹。但实际上，我们看到的往往是肿瘤快速反弹，症状迅速恶化，这就意味着仍然有大量靶细胞存在并全面复制。另外，在长期靶向治疗后的手术组织样本中，我们可以看到Ki-67的阳性率往往与肿瘤突变丰度相当（术前几天停止了靶向药）。也就是说，在经过长期有效的靶向治疗后，那些有自主复制能力的肿瘤细胞并没有消失，而是几乎完全保留下来了。这些观察指出靶向药对靶细胞控制的机制是“抑制”，而不是“消除”。这也许可以解释为什么靶向治疗很少能获得完全应答（CR），因为自主复制的肿瘤细胞没有被药物清除, 只是不再复制。比如在很多病例中，原发灶在最初会缩小，然后保持稳定的负荷，不再进一步缩小。如果靶向药没有直接杀伤靶细胞，那么肿瘤体积的缩小就只能来自肿瘤的非自主复制部分。也就是当自主复制的肿瘤细胞被靶向药抑制后，导致大量非自主复制的肿瘤细胞由于缺乏生长因子而死亡。

靶向药造成的肿瘤缩小基本上来自非自主复制减少

既然靶向药的使用因为会带来肿瘤的死亡，那么对共存免疫就会有影响，而且实际上有很大影响。一方面，靶向药使用初期会带来大量的肿瘤细胞死亡（肿瘤缩小明确）。这种情况下，靶向药更接近化疗的作用，就是集中杀伤一批肿瘤细胞，释放抗原，因此也可以通过抗原释放来影响背后的共存免疫的。我们在临床上经常可以看到这样的情况，即靶向药使用初期肿瘤大量死亡时共存免疫可能被激活，此时如果停止靶向药肿标会继续下降。另一方面，我们观察到的情况是持续的靶向药很有可能会抑制免疫应答，其中的机制目前还不明确。长期和连续的靶向药尽管可能在使用期间获得良好的对肿瘤的控制，但是一旦发生最终的耐药（大多数病例会发生），肿瘤的进展和恶液质的形成会很快，造成一旦进入进展期，生存期超短的现象。这个现象的解释就是长期的靶向药彻底抑制了共存免疫的存在，导致在耐药后没有了免疫来控制肿瘤造成的高炎症和恶液质。

如何合理使用靶向药

明白了这些道理，我们就可以把靶向药用到尽量合理。实战中存在三个问题需要回答：

1）首先就是判断使用靶向药有没有可能获益？

如果连这个可能都没有，就没有必要花钱做基因检测。通过上面的解释我们可以看出，靶向药最可能有效的场景就是很低的自主复制带动很高的非自主复制。这样只要看住那百分之几的自主复制就可以控制整个肿瘤的进展。病理报告中的Ki-67是一个非常重要的指标，代表了肿瘤的自主复制活跃程度。因此判断靶向治疗是否可能有效的方法就是对比Ki-67和基因突变的丰度。只有当Ki-67小于突变丰度（自主复制肿瘤细胞数量少于靶向药的靶点细胞）时，靶向治疗才会高度有效。长期的靶向药可以有效控制肿瘤就是这样的情况。反过来，一个自主复制高达50%以上的肿瘤，大概率天生就存在两个甚至更多的自主复制成份（下图），就算是其中一个有靶向药可以用，也会很快变成耐药。我们可以从敏感肿标的数量上看出来是不是这样。只要是有两个代表自主复制的敏感肿标（比如角蛋白19和CA125，CA153，CA72-4等），我们都没有看到过靶向药能够高度有效的情况（共存免疫参与控制的情况除外）。

2）一个靶向药高度有效的病例该怎么防止耐药的发生？

因为大多数病例靠靶向药不能治愈，所以最终会出现耐药。如何推迟或者防止耐药就成了最核心的疗效问题。因为耐药来自肿瘤复制过程中发生的异质化，因此任何杜绝肿瘤异质化的措施都是合理的选择，比如尽量对所有的可见病灶减负就是从根本上减少异质化机会的最有效措施。

3）如何看待和选择靶向药停药和间歇？

这个问题的答案是要看一个病例中的肿瘤复制模式和共存免疫状态。主流医学不顾这些具体场景，一厢情愿地强调不能停药是没有道理的。首先，一个天生耐药的病例不管是不是停药都会很快耐药，理论上跟停药不停药关系不大，实际观察也是如此。第二，由于靶向药会因为局部作用抑制共存免疫对其他非靶点细胞的控制，持续使用只能加剧而不是缓解耐药进程。不但如此，还会导致耐药后免疫不能及时跟进，使得局部炎症发展为系统炎症（恶液质）。另一方面，在这种情况下间歇使用靶向药就可能兼顾对两个不同成分的控制，实际上是合理的。所以一个使用靶向药病例能不能停药要看场景和目的：单一驱动，靶向药高度有效的情况下可能不适合停药间歇，因为长期的靶向药抑制了共存免疫，停药只能导致肿瘤复制反弹，产生耐药突变。另一方面，一个本来就是天生耐药，有多驱动突变的病例，靶向药只能控制其中一部分肿瘤，要争取利用共存免疫来控制其他部分，就必须间歇用药（下图）。

靶向药在术后作为主要防止复发的手段最近成了“重磅”发现。这是一个十分关键的选择，一旦出错就会导致提前复发甚至复发后的失控。因为基因检测找到靶点细胞并不能说明这是一个单一的突变驱动。如果不是单一驱动，就存在因为靶向药抑制免疫而导致提前复发的可能。合理的做法是要根据每一个病例中的共存免疫状态和肿瘤的复制模式来决定术后的防复发措施。在能利用共存免疫的情况下尽量利用共存免疫。在共存免疫保护时间不足的情况下再开始由靶向药接替保护。这样做才会获得靶向药的最佳使用。反之，一味地让所有可以使用靶向药的病例都在术后开始靶向药的保护就会出现既有获益的，也有受害的情况。

基因检测要量体裁衣

为了寻找可能有效的靶向药，患者常常需要进行基因检测来明确基因突变的情况。随着基因测序的技术进步，现在可以一次性检测几十个，几百个基因。于是市场上就出现了各种各样的基因检测“套餐”，它们之间的价格和项目甚至能相差10倍。在我们老百姓的认知中，一分钱一分货，这基因检测肯定也是越贵越好啊。为了挽救亲人的生命，无论如何也要做个最好最全的基因检测。但实际上基因突变的类型实在太多了，而绝大多数基因突变，目前无法明确是不是和肿瘤有关；即使明确和肿瘤相关的基因突变（比如P53突变、KRAS突变、MYC扩增等），大部分目前也无靶向药可用。因此，经常是测了基因突变，得到了一本几十上百页的报告，清楚地列明了几个甚至十几个基因突变，但是依然没有合适的、已经上市的靶向药可以选择。

检测出来若干基因突变，但并没有可用的靶向药

我们选择产品的时候要根据病情状态和经济条件来选择。广义上讲，所有肿瘤患者均可以接受基因检测；狭义上讲，不同的病种、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，适合做不同的基因检测。比如，一个晚期肺腺癌患者，尚未接受任何治疗，家庭经济情况一般，只是为了看看，是否有合适的已经在内地上市的靶向药可用，那么只要测一下最常见的14个基因就可以了。再比如，针对最常见的EGFR这个祸乱分子，最常见的检测方法可以涵盖29种突变，这就已经涵盖了绝大多数EGFR基因的突变类型，指导绝大多数患者的用药选择已经足够了。

来源：聊癌一分钟 2023-02-02