血小板减少症患者 CVC 放置前的血小板输注

背景

由于缺乏高质量证据，关于置入中心静脉导管 (CVC) 前血小板计数阈值的输血指南提供相互矛盾的建议。超声引导的常规使用减少CVC 相关出血并发症。  

方法  

在一项多中心、随机、对照、非劣效性试验中，我们随机分配在血液病房或重症病房接受治疗的严重血小板减少症（血小板计数，每立方毫米 10,000 至 50,000）患者接受一个单位的预防性输注血小板或不输注血小板在超声引导 CVC 放置前。主要结果是 2 至 4 级导管相关出血；关键的次要结果是 3 级或 4 级出血。非劣效性界值是相对风险 90% 置信区间 3.5 的上限。  

结果

我们在符合方案的初步分析中纳入 373 次 CVC 放置，涉及 338 名患者。输血组 188 名患者中的 9 名 (4.8%) 和非输血组 185 名患者中的 22 名 (11.9%) 发生了 2 至 4 级导管相关出血（相对风险，2.45；90% 置信区间 [ CI], 1.27 至 4.70)。输血组 188 名患者中的 4 名 (2.1%) 和非输血组 185 名患者中的 9 名 (4.9%) 发生了3 级或 4 级导管相关出血（相对风险，2.43；95% CI，0.75到 7.93)。共观察到 15 起不良事件；在这些事件中，13 起（所有 3 级导管相关出血 [输血组 4 起，非输血组 9 起]）被归类为严重事件。在放置 CVC 之前停止预防性血小板输注的净节省为每根导管放置 410 美元。  

结论

对于血小板计数为 10,000 至 50,000/mm 的患者，在放置 CVC 之前停止预防性血小板输注不符合非劣效性的预定义界值，并且导致 CVC 相关出血事件多于预防性血小板输注。  

中心静脉导管 (CVC) 放置是一种经常进行侵入性手术，允许给予血管活性药物、刺激性或高渗溶液（例如肠外营养）、同时输注多种药物，以及进行血液透析和血液动力学监测。总体而言，大约 18% 的住院患者在入院时接受了 CVC 置入，血液病房或重症监护病房 (ICU) 中的人数更多，这些地方的患者也经常出现血小板减少症。据报道，严重血小板减少症患者置入 CVC 后发生大出血并发症的风险非常低，尽管这些建议主要基于回顾性队列研究的证据，这些研究缺乏标准化的血小板输注方案或经过验证的出血评估工具。由于缺乏高质量的证据，导致指南和临床实践中使用的血小板输注阈值从每立方毫米 20,000 到 50,000 不等。出血并发症重要预测因素是操作者的经验和超声引导的使用。为 CVC 放置引入常规超声引导大大降低了并发症的风险，包括围手术期出血的发生。因此，回顾性研究表明，即使在血小板计数低于 20,000/mm 的患者中，超声引导下的 CVC 放置也是安全的。与此同时，人们对与输血相关的发病率和死亡率的担忧也在增加。输血相关的不良事件包括急性肺损伤、循环超负荷、感染、过敏反应和同种免疫，所有这些都更可能发生在血液病房或 ICU 治疗的患者身上。除了严重副作用的风险外，血液制品既稀缺又昂贵，预计人口老龄化将进一步加剧稀缺。在血液制品中，浓缩血小板尤其稀缺，因为它们的寿命短，难以维持充足的供应。问题是是否有必要使用预防性输注浓缩血小板来预防严重血小板减少症患者的 CVC 相关出血并发症。我们对血小板减少症患者 (PACER) 进行中心静脉导管置入前预防性血小板输注随机对照试验，以评估以下假设：血小板计数为 10,000 至 50,000 的患者在 CVC 置入前省略预防性血小板输注立方毫米不会增加导管相关出血风险。  

讨论

在这项涉及正在接受超声引导下 CVC 置入术的严重血小板减少症患者的随机对照试验中，与不输血相比，预防性血小板输注与较低的出血风险相关。对于 2 至 4 级出血的主要结局，未显示不输血的非劣效性。其他次要结果，如 3 级或 4 级出血、1 级出血和血肿发生，一致表明非输血组的出血风险较高，而输血反应的数量较低。我们发现，输血后血小板计数较低的患者出血风险比例较高，这进一步支持了足够的血小板计数（以及进一步的血小板输注）对于预防 CVC 相关出血很重要的观点。尽管血小板计数对出血并发症的预测能力较差，但它是与 ICU 患者和血液系统癌症患者自发性出血相关的极少数变量之一。在该试验中，血液科病房的患者、血小板计数为每立方毫米 10,000 至 20,000 的患者以及接受隧道式导管的患者的出血发生率最高，这些发现表明血小板输注对这些患者的重要性CVC 放置前的组。预计 ICU 和血液病房导管放置之间的 CVC 相关出血风险存在差异，因为 ICU 中的患者更常患有消耗性血小板减少症，而有血液学问题的患者更常患有低增殖性血小板减少症。

与之前发表的数据相比，我们试验中的出血发生率明显更高，这是由于使用了前瞻性和结构化的出血评估方式。以往关于血小板减少症患者CVC相关出血风险的研究多为回顾性队列研究，依赖于患者病历中对出血情况的准确记录。在这些回顾性研究的基础上，血液和生物疗法促进协会、英国血液学标准委员会和介入放射学会的最新血小板输注指南现在推荐预防性使用血小板当血小板计数低于每立方毫米 20,000 时，在放置 CVC 之前输血。然而，大不列颠及爱尔兰麻醉师协会、美国临床肿瘤学会和荷兰输血指南推荐的血小板输注阈值为每立方毫米 40,000 至 50,000。对于血小板计数为每立方毫米 10,000 至 50,000 且正在接受 CVC 放置的患者，欧洲重症监护医学协会未提出任何一种建议。除了出血风险外，浓缩血小板的稀缺性和成本也是推荐常规使用预防性血小板输注时重要考虑因素。由于浓缩血小板的寿命较短，因此维持充足的供应是一项后勤挑战，尤其是在供应减少而需求增加的人口老龄化国家。此外，低收入和中等收入国家已经存在血液制品短缺问题，病原体污染的风险是供应方面的另一个限制因素。

另一种策略是停止预防性血小板输注，但积极监测正在接受 CVC 放置的血小板减少症患者，并在手术后每当发生大量出血时进行输注。尽管在我们的试验中，在放置 CVC 之前停止预防性血小板输注导致总体成本降低，但还应考虑到，大多数血小板计数为 10,000 至 30,000/mm 的非输血组患者仍接受CVC放置后24小时内输血小板，这在血液病房比较常见。因此，深思熟虑的临床策略是预防性输注血小板计数范围较低的患者以及在放置 CVC 之前血小板计数有下降趋势的患者。我们的试验有几个局限性。

首先，虽然这是一项在学术医院和综合医院进行多中心试验，但它仅在荷兰进行，这可能会妨碍与其他医疗保健系统的比较。尽管超声引导现在正在成为标准做法，但在高收入以及低收入和中等收入环境中都存在使用障碍。39,40其次，这是一项单盲试验引入一些偏差。然而，在 CVC 放置过程中努力让操作者不知道试验组分配，并且根据操作者的组意识，在程序之间没有看到效果修改。第三，我们的输血策略包括一个单位的浓缩血小板，无论基线血小板计数如何，也没有验证输血后的血小板增量。尽管此程序反映了常规临床实践，但我们不能排除血小板计数较低范围内的患者可能需要多个单位才能达到足够水平的可能性。第四，2 级出血并发症风险增加的临床相关性可能会受到质疑。然而，由于 3 级出血并发症的相对风险与 2 级出血并发症相对风险相似，并且两种出血并发症的总体发生率均高于先前描述的水平，因此我们认为这些结果具有临床意义。该试验的优势在于广泛的患者群体，包括血液病学和 ICU 患者、隧道式和非隧道式导管、大口径透析导管和较小的常规导管，以及插入颈内静脉以及锁骨下静脉和股静脉。这些特征反映了从业者在临床实践中通常遇到的 CVC 的多样性，因此将它们包含在内提高结果普遍性。尽管我们对所有血小板计数为 10,000 至 50,000/mm 的患者 CVC 相关出血并发症进行总体研究，但我们仍提倡采用更加个性化方法。我们会考虑对血小板计数低于 30,000/mm 患者进行预防性血小板输注，尤其是在血液科病房，因为这些患者无论如何都需要在 24 小时内输注血小板。对于 ICU 中血小板计数较低患者，我们会考虑采用不输血策略，并进行密切监测和血液制品治疗使用低阈值。ICU 患者出血风险低于血液病房患者，ICU 环境允许进行更严密监测。我们会考虑提高隧道式导管插入的血小板计数阈值，而不是非隧道式导管插入，因为与隧道式导管相关出血风险要高得多。

最后，我们会考虑进行一项后续试验，以调查血小板计数低于 20,000/mm 的患者预防性输注多个单位的浓缩血小板的情况，因为即使输注一个单位血小板后，他们出血风险仍然很高。在严重血小板减少症患者中，我们发现在血小板计数为 10,000 至 50,000/mm 的患者中，在放置 CVC 之前停止预防性血小板输注不符合非劣效性预定义界值，并且导致 CVC 相关出血多于预防性血小板输注。  

N Engl J Med 2023;388:1956-65. DOI: 10.1056/NEJMoa2214322