刘连新教授：肝癌术后辅助治疗及术前新辅助治疗的热点问题

肝癌患者术后高复发率制约着肝癌外科治疗的进步，应用术后辅助治疗或术前新辅助治疗对于降低肝癌患者的术后复发率和改善患者的长期预后具有重要意义。在“第六届长三角肝病高峰论坛暨肝脏肿瘤多学科诊治学术研讨会”上，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授分享了《肝癌术后辅助治疗及术前新辅助治疗的热点问题》。肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。

一、肝癌术后辅助治疗的热点探索

目前，多种辅助治疗模式在肝癌中探索，但尚无国际公认的标准辅助治疗方案，高效低毒是辅助治疗方案的重要考量因素。中国原发性肝癌相关诊疗指南提出，对于具有高危复发因素的患者，可以积极采取干预措施，包括抗病毒药物、经导管动脉化疗栓塞（TACE）、免疫治疗、化疗和靶向药物、中医药治疗等。其中，抗病毒治疗包括恩替卡韦/替诺福韦、抗丙肝病毒药物；局部治疗包括TACE、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放疗；免疫疗法包括免疫检查点抑制剂、干扰素；靶向药物包括索拉非尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）；抗血管生成药物如贝伐珠单抗；中药治疗如槐耳颗粒等[1-2]。

TACE治疗可用于复发高危病人的术后辅助治疗，例如合并微血管侵犯（MVI）、多发性肿瘤、肿瘤直径>5cm者；核苷类药物或干扰素可用于HBV相关性肝细胞癌（HCC）的术后抗病毒治疗；槐耳颗粒可用于HCC术后辅助治疗；放疗可用于肝切缘较窄合并MVI病人的术后辅助治疗；胸腺肽α或过继性免疫治疗可用于HCC术后辅助治疗；HAIC、门静脉灌注化疗（PVC）和系统性化疗可用于复发高危病人的术后辅助治疗。系统药物方面，尚不推荐索拉非尼等用于术后辅助治疗。目前有很多靶向药物、免疫检查点抑制剂、系统性化疗、HCV相关性HCC的直接抗病毒药物（DAAs）抗病毒治疗等的辅助治疗研究正在开展中[3]。

系统治疗或联合TACE是我国HCC患者主要选择的辅助治疗手段。

复旦大学附属中山医院进行了一项研究，采用问卷调查的方法，对近2年来在中国27家医院接受HCC切除术的患者进行调查，共收集2220份有效问卷（中山医院2183份，其他26家医院37份）。在受访者中，62%的患者接受过辅助治疗，56%接受了系统治疗（化疗、TKIs、免疫治疗和传统中医治疗），27%接受了TACE+系统治疗，17%接受了TACE单独治疗。

STORM研究发现，HCC根治性治疗后索拉非尼辅助治疗未能显著延长患者无复发生存期（PFS）、复发时间、总生存时间。

一项多中心、单臂、前瞻性的临床试验评估了仑伐替尼辅助性治疗对疾病复发高风险患者的有效性和安全性，结果显示CNLC IIb/IIIa期R0切除术后的HCC患者对仑伐替尼治疗的耐受性良好，中位PFS比历史对照长（mRFS 16.5 vs 9.03月），但这些发现需在前瞻性随机对照研究中进一步研究。

本中心发起了一项多中心回顾性的真实世界研究，探索了多纳非尼辅助治疗肝切除术后高危复发风险的肝癌患者的有效性和安全性，结果显示多纳非尼vs非多纳非尼组1年PFS率为88.5% vs 66.6%，p=0.04。

另外，一项多中心、前瞻性的队列研究（LANCE研究）纳入了184例伴有术后高复发风险的HCC患者，研究主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）及缓解时间（TTR）。研究结果发现，对于术后复发风险高的患者，仑伐替尼+TACE vs TACE的中位DFS为17.0 vs 9.0个月。仑伐替尼+TACE组中位 DFS是17.0个月（95%CI 12.0-24.0），明显长于TACE组（9.0个月；95%CI 7.0-14.0，P=0.0228；HR 0.6, 95%CI 0.4-1.0)。仑伐替尼＋TACE组中常见3级/4级不良事件（≥5%）包括高血压（19.6%）、腹泻（15.2%）、牙龈出血（13.0%）、手足综合征（8.7%）、关节疼痛（5.4%）、肝功能减退（5.4%）[4]。

免疫治疗在肝癌术后辅助治疗中也有很多探索性的研究。

一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床研究评估了纳武利尤单抗辅助治疗HCC的疗效和安全性，纳入了53例具有中/高危复发风险HCC患者，切除/消融术后给予纳武利尤单抗治疗。结果显示，纳武利尤单抗术后辅助治疗1年RFS率为76.7%，中位RFS为26.0月，WNT/β-catenin相关基因中的拷贝数增加、通路激活，及CD8+TILs数量可预测复发[5]。

KEYNOTE 937研究是一项由中山医院牵头的III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，预计入组950例患者，探索帕博利珠单抗vs安慰剂在肝细胞癌术后辅助治疗中的作用，目前研究正在随访中。

目前指南中对于可切除肝癌的术后辅助治疗，尚无明确和标准的治疗手段。

我们需要进一步思考以下问题：1、如何定义术后高复发风险肝癌患者（MVI/PVTT/肿瘤大小/肿瘤数目/肿瘤分化/包膜等）？2、如何选择术后辅助治疗方案？The more，the better？（①单用局部治疗；②单纯药物治疗；③局部治疗联合药物治疗）3、各种辅助治疗的受益人群？术前肝癌标本或其他标志物的指导意义？

二、肝癌新辅助治疗的热点探索

肝癌新辅助免疫治疗可较好地激活肿瘤免疫应答，缩小肿瘤，清除转移灶。

新辅助治疗具有独特优势：

1、术前患者肿瘤体积大、新抗原多，免疫系统功能相对完整，HCC免疫新辅助能够触发机体释放更多肿瘤抗原，激活更多数量和亚群的T细胞，充分激活免疫应答，术前缩小肿瘤；

2、活化的T细胞通过血管和淋巴管到达并清除转移病灶，引发更大范围的抗肿瘤免疫反应。

新辅助治疗的潜在优势包括：

1、控制微小的转移病灶，减少术前肿瘤负荷，提高R0切除率，降低复发，延长生存；

2、早期预测患者治疗应答情况；

3、相比辅助治疗，新辅助治疗疗程短，依从性更高。

新辅助免疫治疗在多种实体肿瘤，包括乳腺癌（三阴性）、黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌等治疗中已获证实，具有临床获益。对于肝癌而言，新辅助治疗的目的是早期治疗微转移、使原发灶退缩至切除、改善患者PFS和OS。新辅助治疗也存在潜在风险，对于治疗不敏感的患者，疾病进展甚至可能失去根治性手术的机会；另外，也会产生治疗相关严重不良反应影响手术，或增加手术风险[6]。

但是，肝癌药物治疗引起的低PD率使新辅助治疗看到了希望。

新辅助治疗有较高的抗肿瘤活性，使更多的患者获得缩瘤；有较快的起效时间，减少了手术等待时间；有较低的治疗失败率，避免了失去手术的机会；有可控的不良反应；有较低的G3 TRAE，特别是较低的肝毒性。

2022年《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》确定了新辅助治疗的范围。新辅助治疗以降低复发为目标导向，结合中国指南及具体国情，对于初始可行根治性切除（包括CNLC Ia-IIIa期/BCLC A期或超出BCLC标准但可切除），同时存在术后高危复发因素的患者，在手术前均可考虑行新辅助治疗。此外，还提出了新辅助治疗时长的建议：对于术前新辅助治疗周期的把握至关重要，应确保在有限的时间范围达到治疗目标，控制新辅助治疗的“失败率”。新辅助治疗的周期一般推荐为1.5-3个月（最长不超过4个月），争取达到治疗目的后尽快手术（无论病灶缩小与否）[7]。

一项单中心、开放标签、单臂的2期临床试验，探索西米普利PD-1单抗新辅助治疗可切除肝细胞癌的疗效。入组标准为影像学或组织活检证实可切除的肝细胞癌Ib、II和IIIa期，共21例患者，其中20例患者接受手术切除。结果显示肿瘤完全坏死者3/20(15%)，肿瘤显著坏死7/20(35%)，肿瘤坏死<50% 13/20(65%)，且具有较好的安全性[8]。

多项研究尝试使用联合治疗提高部分缓解（PR）率，但仍不满足需要。

本中心也通过空间转录组及单细胞测序筛选肝癌免疫治疗耐受的分子靶标及干预策略，发现Spp1+巨噬细胞诱导的肿瘤免疫屏障导致肝癌PD-1单抗免疫治疗耐受，Spp1单抗协同增敏PD-1单抗肝癌治疗效果。

一项随机、开放标签、II期临床研究，评估了纳武利尤单抗单药对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗围手术期治疗可切除肝癌的安全性和耐受性，尽管联合组较纳武利尤单抗术前客观缓解率（ORR）评估低，但mPR相似，且具有显著延长的疾病进展时间（TTP）及无进展生存期（PFS）。

中山大学附属第一医院匡铭教授牵头的TALENT研究是一项非随机对照的II期临床试验，探索了复发肝癌术前新辅助应用替雷利珠单抗或联合仑伐替尼治疗的效果。研究发现影像组学的ORR为18.2%，证实替雷利珠单抗新辅助治疗复发HCC患者具有良好安全性和疗效，替雷利珠单抗联合仑伐替尼的研究正在进行。

在KEYNOTE-524研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组合显示出有前景的疗效和可控的毒性。

NeoLeap-HCC是一项开放性、多中心、单臂、II期研究，旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为可切除HCC新辅助治疗的有效性和安全性。总之，有限的研究显示罕见因为AE导致手术取消或延迟。

新辅助治疗是否需要联合术后辅助治疗？目前现有的新辅助系统治疗研究中显示，治疗方案涉及术前＆术后相比单纯术前，RFS率似乎更高，但缺乏头对头比较。新辅助治疗效果好是否有手术的必要？目前正在进行TALENTop研究在探讨该问题。

新辅助治疗目前面临的问题和困境：

1、目标人群：是否所有可切除HCC都需要考虑新辅助治疗；

2、治疗方案：单独的PD-1单抗是否已足够，哪些人需要靶免联合治疗或其他增敏方案？如何控制失败率？新辅助治疗周期？是否需要联合术后辅助治疗？

3、研究终点：MPR是否能完全反映新辅助治疗效果？与OS相关性高的替代终点选择？

4、进展后的对策：进展后尽快手术还是有等待的空间？

因此，肝癌MDT需始终贯穿在肝癌围手术期治疗的各个阶段。

总结

1、肝癌患者术后高复发率依然制约肝癌外科治疗进步，术前新辅助及术后辅助治疗是降低肝癌术后复发的研究热点；

2、系统治疗的应用正在前移，与外科治疗相辅相成，提高临床获益。系统治疗用于围手术期联合的探索如火如荼，初步结果显示可改善生存结局，热点与疑点问题仍需高级别循证医学证据给出答案；

3、肝癌新辅助和辅助治疗的几项大型III期研究将于近期公布结果，有望为临床带来新辅助和辅助治疗的新变局。

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[1]Lu et al. Semin Liver Dis 2014; 34: 427-434.

[2]Lu et al. Expert Review of Gastroenterology&Hepatology 2019.

[3]陈孝平 et al.肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识（2020版）.

[4]Chen JH, et al. 2021 ESMO. 945P.

[5]Kudo M, et al.2021 ASCO Abstract 4070.

[6]2022年，中国医保会肝脏肿瘤分会，肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识.

[7]中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院MDT专家组.

[8]2021年美国癌症研究学会（AACR）.

简介

刘连新 教授

●中国科学技术大学生命科学与医学部副部长

●中国科学技术大学附属第一医院执行院长

●中组部“万人计划”领军人才入选者

●教育部长江学者特聘教授

●科技部中青年科技创新领军人才

●国家科技部重大研发专项首席科学家

●中国医师协会外科医师分会副会长

●中华医学会外科学分会委员、实验与转化医学学组副组长

●美国外科学院会员（FACS）

●国际肝胆胰协会委员（IHPBA）

●国际腹腔镜肝切除委员会创始会员（ILLS）

●国际肿瘤和消化外科医师委员会委员（IASGO）

●英国肝胆胰协会荣誉会员（GIHPBA）

整理/肝癌在线 审阅/刘连新教授

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