微球药物4——盘点微球相关药物（下）

导读

和义广业【行业分析】之微球药物，将通过对微球药物的制备，包括制备材料、制备技术、载药量等，已上市/在研的微球药物（包括栓塞微球），不同微球药物竞争情况，以及拥有缓释微球技术平台/布局微球药物的企业进行梳理。本篇主要对微球药物中的栓塞微球其制备材料种类和常见的栓塞微球进行介绍。

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（二）栓塞微球1

肝癌的载药微球化疗栓塞治疗（drug-eluting eads transhepatic arterial chemoembolization，DEB- TACE）是目前临床研究的一个热点，与常规 TACE 不同之处在于采用了一种新型栓塞材料，即能够载药的微球（drug- eluting beads），它通过离子交换或吸附等多种机制装载抗肿瘤药物， 既栓塞靶血管又能够局部缓慢释放药物， 对肿瘤病灶发挥双重杀伤作用2。

1、栓塞微球材料种类

理想的栓塞材料需要具备以下性质：a)可以顺利通过导管，不会粘滞或堵塞；b)无免疫原性，有良好的生物相容性；c)尺寸可以适应目标血管，阻断血氧供应并阻碍血管再生。目前，这些栓塞材料包括液体栓塞材料，例如 2-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)、玛瑙；固体栓塞材料，例如明胶海绵、栓塞微球；机械装置栓塞材料，例如线圈、可拆卸气球。而在以上这些栓塞材料中，高分子栓塞微球因为其形状与尺寸可控，具有压缩性、弹性和一定硬度3，较大的比表面积利于负载药物等优点成为最常用的栓塞材料之一。但常规的高分子栓塞微球在临床应用中存在一些不足，如以三丙烯明胶微球(Embosphere)、聚乙烯醇微球(DC Bead、HapaSphere)为代表的永久性栓塞微球可降解性差，导致炎症与异物反应4、复发后无法再次栓塞等副作用；通过浸泡，仅在表面结合负载化疗药物的栓塞微球，药物释放速度快、释放过程不受控制，使得化疗的效果受到限制等。

因而，按照临床上对栓塞微球的某一方面的特别需求，开发相应的具有某类功能性的高分子栓塞微球的发成为未来的研究方向。这些功能性栓塞微球包括生物降解型、环境响应型、可视化型、放射性型，或者同时具有以上多种功能等。下面就这4类功能型微球进行介绍。

（1）生物降解型栓塞微球

可生物降解型栓塞微球的基本目的是微球降解后:a)体积缩小便于栓塞远端更细小的血管；b)其中负载的药物得到缓释；c)血管再通，便于再次进行栓塞治疗，避免了因为血管再生或者支流血管堵塞不完全导致的肿瘤复发。而栓塞微球是否具有生物降解性质，主要取决于微球所使用的材料，不能生物降解或者降解性较差的材料主要有聚乙烯醇、聚丙烯酸等，这类材料不会因为水解、氧化、酶活性反应而产生键断裂，可以永久性地存在目标生物体中；可以生物降解的材料分为几大类，包括明胶、丝素蛋白等蛋白质类，壳聚糖、海藻酸钠、淀粉等多糖类，聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸等合成聚合物类。

虽然通过使用可降解性的材料作为基材的方法就可以实现降解功能，但是单一材料成球均有一定缺陷，因此目前的研究集中在多种材料复合的可降解型栓塞微球上，且均停留在临床试验阶段。

（2）环境响应型栓塞微球

环境响应型栓塞微球是指可以根据外界环境变化，改变自身的组成、结构，实现功能的调整与变化的栓塞微球载体。这种环境变化可以是肿瘤内部环境特点造成的变化，如 pH 值、血氧含量等；也可以是人为外加的环境变化，如温度、光照、磁场等。通过对一般的高分子栓塞微球进行修饰改性，使其对这些环境变化刺激有一定响应性，以达到栓塞微球的靶向输送、负载药物的控制释放以及协同疗法的实现与增强等目的。根据其对不同环境变化的响应性，可以分为 pH 响应类（如图所示），温度响应类（如图所示），光、磁、微波响应热疗类。但肿瘤的内外环境变化并不单一，因此这些研究也只在试验阶段显示出预期的效果。

图 PH响应：超支化聚氨基酸栓塞微球凝胶化的机理5

图 温度响应：钡离子交联海藻酸钠微球包裹温度敏感脂质体的作用原理6

（3）可视化型栓塞微球

X 射线计算机断层扫描成像(CT)和磁共振成像(MRI)技术在 TACE 治疗中经常被用于实时追踪栓塞剂位置和评估治疗效果。但是，传统的栓塞微球不能在以上两种成像技术下自身显影，仅能借助简单混合的碘化造影剂来达到辅助可视化的目的7。这些造影剂在血液中具有分散性和流动性，导致定位不准确和毒性的全身扩散8。因此，栓塞微球自身可视化的功能性开发，对于栓塞剂的实时精确定位、治疗效果的准确评估均有实际意义。

可视化型栓塞微球就是通过包埋不同类型的显影剂，来实现微球在肿瘤血管中自身显影，以确定其具体位置，达到靶向栓塞和疗效直观评价的功能性。目前，该方面的研究集中在 CT 成像可视化（如图所示）、MRI 成像可视化和CT/MRI 双模成像可视化3个方面。由于此类微球实验效果与临床应用不一致，且成像预测的准确性和合理性仍受到质疑，因此，只有个别X射线可视化微球投入商业化使用。

图 碘化聚 L-乳酸基聚氨酯/DOX微球的制备和表征

（4）放射性型栓塞微球

放射性型栓塞微球是指负载放射性物质的栓塞微球，一般是通过动脉导管注入到目标肿瘤处，释放高能量辐射来达到治疗目的。癌症肿瘤细胞对辐射敏感，但是体外放射性照射的治疗方式会对正常组织有损伤，例如，大部分正常肝脏只能接受低于40Gy 剂量的辐照9，因此，通过向癌症肿瘤部位输入放射性型的栓塞微球可以实现内部的放射性治疗，同时对正常组织不会产生很大影响10。目前，已经投入商业化使用的栓塞微球主要是钇-90(90Y)微球，包含有玻璃微球、树脂微球两种类型，其临床应用的治疗效果并无显著差异。但是，由于钇-90的特性和玻璃、树脂基材的限制性，导致这类微球生物降解性差、成像结果不可靠，影响了多次给药和治疗效果的精确评价。

2、常见栓塞微球种类

目前常见的载药微球主要有DC/LC Beads微球、HepaSpheres微球、CalliSpheres微球以及Tandem微球等。

（1）DC Bead 微球——英国Biocompatibles公司的DC/LC-Beads®

DC Bead微球是由PVA水凝胶相互交联所构成的微球，交联物上有阴离子磺酸盐基团修饰物，能够通过离子交换机制将多柔比星、阿霉素、伊立替康等带正电荷的药物负载到微球上。DC Bead微球有粒径100～300 μm、300～500 μm 和 500～700 μm等3种尺寸。微球粒径大小对最大载药量没有显著影响，但与药物释放速度相关。粒径越小的DC Bead微球负载及释放药物的速度越快，原因可能在于小粒径微球表面积更大，暴露在阿霉素溶液中的面积更多，单位时间内与药物结合的概率就越大。理论上DC Bead 微球最大阿霉素载药量可达到45mg/mL，但载药量超过37.5mg/mL时，药物吸附到微球上的时间将显著增加11，因此临床上推荐阿霉素的载药量为25～37．5mg/mL。在载药过程中，DC Bead微球的粒径会随着载药量的增加而减小。

目前，市场上已有可视化的LC Bead LUMI微球12，由磺酸盐修饰的聚乙烯醇水凝胶微球组成，在微球结构中以共价结合碘实现X线可视化。临床报道显示其具有良好的性能和较高的治疗肝癌的有效率13。

（2）HepaSphere微球——美国Merit医疗系统公司HepaSphere®/QuadraSpheres

HepaSphere微球是由聚乙烯醇和丙烯酸盐的共聚物所构成的具有高吸水性聚合物微球。目前临床应用的粒径主要有30～60 μm、50～100 μm、100～200 μm、150～200 μm，平时以冻干粉形式储存，吸收溶液后可以膨胀到预期的大小，在人血清中体积膨胀至原来的4倍左右，膨胀后具有良好的变形能力，可通过微导管进入肿瘤供血动脉远端[14]。相比DC Beads微球粒径随着载药量增加而减小，在栓塞肿瘤微小供血动脉方面HepaSphere 微球可能并不优于DC Beads微球。HepaSphere 微球具有带负电荷的丙烯酸酯基团，能够与带正电荷的化疗药物，如：奥沙利铂、顺铂、多柔比星等形成离子键。与只有表面结合化疗药物的 DC Beads微球不同，HepaSphere 微球的表面及整个内部都能与阿霉素结合。HepaSphere 微球除了能够载阿霉素、表柔比星等小分子化疗药物，也显示了对大分子药物负载及释放的良好特性。

（3）CalliSpheres微球——苏州恒瑞迦俐生生物的CalliSphere®

CalliSpheres微球（CSM）为我国首个自主研发的载药微球，是以聚乙烯醇为主链的大分子交联聚合物微球，有100～300 μm、300～500 μm、500～700 μm、 700～900 μm和900～1200 μm等5种粒径规格，尚有50～150 μm及70～150 μm的微球处于实验研究阶段，可以负载阿霉素、伊立替康、顺铂等带正电荷的药物。CSM 具有良好的生物相容性，顺应性、悬浮性，不可生物降解，能永久地滞留在肿瘤血管局部，在加载药物后粒径可收缩 40%～50%[15] ，可通过微导管及细小血管以精准栓塞远端肿瘤血管。

（4）Tandem微球

Tandem微球是有带负电荷的水凝胶核心和生物相容的全氟聚合物涂层组成，可以装载蒽环类药物和其他化疗药物，如阿霉素、伊立替康等。与其他药物洗脱微球不同的是，其直径可精确校准为（40±10）μm、（75±15）μm和（100±25） μm，载药后粒径大小保持不变[16]。

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作者：李芳 武瑾嵘

排版：大大怪