新型HER2 ADC上市受阻 HER2 ADC研发热度依旧不减

5月15日，新型SYD985用于治疗HER2阳性乳腺癌的生物制品许可申请（BLA）收到FDA的完整回复函（CRL）：需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。这也意味着此次SYD985上市受阻，Byondis表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。  

SYD985

SYD985（trastuzumab duocarmazine）是Byondis利用其专有的基于duocarmazine的linker-drug技术平台ByonZine®开发的新一代HER2 ADC，由曲妥珠单抗和可切割的linker-drug缬氨酸-瓜氨酸-seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole（vc-seco-DUBA）组成。  

SYD985的BLA主要是基于关键III期TULIP研究的数据。该试验是一项随机、多中心、开放标签的临床试验（n=436），比较了SYD985与医生选择的方案（physician’s choice， PC）治疗不可切除的HER2+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效。研究的主要终点为无进展生存期（PFS）。  

Byondis在ESMO 2021大会上公布了TULIP3研究的初步结果。结果显示，相比于PC组，SYD985组患者的PFS显著延长（7.0 vs 4.9个月；HR=0.64；P=0.002）。此外，SYD985组患者的总生存期（OS）呈改善趋势，HR为0.83（P=0.153）。  

ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。其中，靶向HER2的ADC是研发的热点。目前已有三款靶向HER2的ADC上市。  

1.Kadcyla（T-DM1）  

Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。

2.Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，DS8201）  

Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER2阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者；2022年5月，扩展新适应症HER2阳性乳腺癌晚期二线；2022年8月5日，获批HER2低表达乳腺癌晚期后线，第一次改写乳腺癌的HER2二分类标准；2022年8月12日，获批新适应症：既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为第一个获FDA批准的用于肺癌的HER2靶向疗法。

3.爱地希（维迪西妥单抗，RC48）  

爱地希是荣昌生物自主研发的ADC，同时是我国首个原创ADC，于2021年6月9日NMPA宣布上市。该药物由靶向HER2的抗体通过Mc-VC-PAB连接子和MMAE组合而成。与同类型的Kadcyla相比，该药物的抗体为拥有自主知识产权的高HER2亲和力新型人源化抗体，连接子具有胞内酶解特性，因此该药物具有更强的亲和力，更好的安全性与更强的肿瘤细胞清除能力。

目前处在临床研究阶段的靶向HER2的ADC也很多：  

此外，还有七个HER2靶向的ADC被宣布终止临床试验：  

靶向HER2的ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明HER2是ADC非常理想的靶点。  

处于研发前沿的几种抗HER2靶向ADC，如DS-8201a、SYD985和ARX788，类似于T-DM1，在乳腺癌治疗中表现出优异的抗肿瘤活性。同时，其中一部分对其他HER2阳性癌症显示出显著的临床益处。

早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。HER2是一个经典靶点，目前有多款HER2靶向的ADC处于临床阶段。相信随着ADC技术的进步，在HER2阳性肿瘤的治疗中，这些ADC药物将显著改善患者的生存状况。  

参考文献：  

1.Novel development strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates. Antib Ther. 2022 Jan; 5(1): 18–29.

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