汇总 | 靶向治疗不良反应

决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。【做一个合格的癌症患者家属】

得益于致癌基因的发现，科学家们在20年前开发出了一种针对特定基因突变的药物，使药物只攻击肿瘤细胞，而不会伤及正常细胞。相比起化疗，靶向药物不会对正常细胞造成显著伤害，因此副作用要小得多。正如一些病友所说：能吃靶向药，那是福分！ 然而，仍然有很多时候，靶向药会产生明显的副作用，甚至严重到不得不停药的地步。靶向药物的一般不良反应，普遍有 3 种：

1. 全身反应：乏力虚弱、发热寒颤、关节肌肉痛。

2. 胃肠道反应：腹泻很常见，主要为轻中度，严重者可出现脱水恶心。呕吐常见，常为轻中度，患者常伴食欲不振、口腔溃疡。

Tips：服用华法林者检查凝血原时间或 INR，防止发生出血、胃肠道出血。

3. 皮肤反应：皮疹、皮肤瘙痒多见，还表现为红斑、干燥、瘙痒，中度可见脓疱性皮疹、多形性红斑，偶可发外周水肿、手足综合征、皮肤毛发脱色、荨麻疹。

Tips：靶向治疗患者用清水洗脸，不用碱性日用品和肥皂清洁皮肤，避免刺激和皮疹。

下面针对每一种具体的副作用逐一说明：

1. 皮肤相关

皮肤毒性是EGFR抑制剂最常见的不良反应之一，发生率约为79%~88%，多表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥瘙痒或甲沟炎。皮肤毒性同样发生于V靶点药物上，如舒尼替尼和索拉非尼，多表现为皮肤脱屑、斑丘疹或水疱疹，还会导致皮肤或头发出现不同程度的脱色素改变。主要分布于躯干或四肢，发生率为19%~40%。

皮疹（丘疹脓疱性）

单形性红斑丘疹，水疱或脓疱性病变，伴有瘙痒、触痛。有趣的是，并且根据既往研究显示：无论EGFR突变状态如何，皮疹是评价EGFR-TKI疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国Roman等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多出现在治疗后2周内，峰值在3~5周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。皮疹的严重程度划分为三级：

轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。

中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。

重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。

处理方法

首先要注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液，减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF>50）。另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。

表1 皮肤副作用和处理

甲沟炎或甲裂

痛性甲周肉芽形成或脆性化脓肉芽样改变，伴有红斑，肿胀和外侧甲裂和（或）指（趾）端从样病变。

处理办法

对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处理。一旦出现甲沟炎，则可用金银花水泡脚/手，莫匹罗星（百多邦）、环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日1~2次；若症状无缓解，给予米诺环素100mg Bid，或头孢呋辛250mg Bid。严重者可外科拔甲。局部使用皮质激素和口服合成四环素能有效地控制甲周炎。晚期病变如甲沟有过量的肉芽肿样组织，应用硝酸银无菌湿敷。应鼓励患者避免向手指加压、咬指甲，避免剪指甲太短，不要穿紧鞋。

手足综合症

手足综合症是一种进行性加重的皮肤病变，手较足更易受累，手掌和足底皮肤瘙痒，手掌、指尖和足底充血，指/趾末端疼痛感，手/足皮肤红斑、紧张感，感觉迟钝、麻木，皮肤粗糙、皲裂并可能继发感染。患者可因剧烈疼痛而无法行走，可导致丧失生活自理能力。手足综合征为化疗药物引起的一种皮肤毒副作用。肿瘤患者在接受化疗或分子靶向治疗的过程中可出现（平均发生在用药后的79天，范围11到360天）停药后症状逐渐消退。再次用药症状再次出现。

处理方法：

应尽量减少对手足皮肤的刺激和摩擦，一旦出现手足综合征，减量或停药是目前唯一被证实有效的处理措施。一些减轻疼痛、预防感染的支持治疗同样十分重要，比如过度角化或脱皮的部位可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂。

表5 手足综合症和处理

2. 血栓和高血压

血栓

血栓栓塞的事故发生的危险与VEGF通路上靶点的多少成正比。

处理方法：

所有接受VEGF抑制剂的病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向；使用华法林或其他抗凝药物可能能减少贝伐单抗相关的血栓事件，但是也增加了出血的风险。阿司匹林对有较低血栓栓塞危险的病人有一定的效果。

表2 血栓副作用和处理

高血压

高血压是血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂常见的不良反应，比如阿瓦斯丁、阿柏西普、索拉非尼、舒尼替尼、瑞格非尼。各项临床试验中观察到的高血压发生率约为30%。比较少见但较严重的问题包括可逆性后脑病综合症（现象为出现头痛，视觉出现变化，血压超高，或出现癫痫发作等）。另一个出现的与高血压相关的问题是血栓性微血管病，表现为肾功能退化、蛋白尿、溶血性贫血和血小板减少。这些问题都在停药后消失。高血压可发生在治疗过程的任何时间，一般多见于治疗后3～4周。

处理方法：

接受治疗的患者应密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。血压升高多为没有明显症状的轻/中度升高，一般不需处理。血压升高明显（患者血压≥160/100mmHg）或出现相应症状（头痛、头晕眼花等）的患者需要进行降压治疗。最好选用血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利、缬沙坦等）、β受体阻滞剂类药物进行降压治疗，避免应用钙离子拮抗剂治疗（地尔硫卓、维拉帕米等）。降压药物效果差或出现高血压危象的患者需暂时停药直至血压恢复正常，必要时请心内科医师指导治疗并考虑永久停药。

3. 心脏毒性

靶向药物导致的心脏毒性主要包括Q⁃T间期延长、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障碍/左室射血分数（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。

左心室功能失调/充血性心衰的处理办法:

治疗时监测心电图、LVEF及心肌损伤标志物，必要时给予营养心肌药物。定期进行心血管检查（至少3个月一次）。如果左心射血分数减少50%或增高10%，暂停服药，经心脏治疗后，评估合格方可重新服药。左心射血分数增高20%以上或其他3级心脏毒性，永久停药。

QT间期延长

QT间期延长是组蛋白去乙酰化酶抑制剂、ABL 抑制剂、MET 抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的副反应。对于服用过克唑替尼的病友们来说，对QT间期延长这个副作用并不陌生，克唑替尼的说明书明确指出先天性长QT综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊，对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用已知可致QT间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图与电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。一旦出现4级QT间期延长应永久停药，并且，腹泻，呕吐也很难让在家服用靶向的病友或者家属们意识到心脏的问题。

处理办法：

所有的患者皆应检测 12 导联 ECG 和 QT 间期，以及经公式校正的心率；

既往有 QT 间期延长、相关心脏疾病、服用导致 QT 间期延长的药物、心动过缓、甲状腺功能不全或电解质紊乱等病史的患者都应多次监测 12 导联 ECG；

若发现 QT 间期＞500ms，QT 间期延长超过 60ms 或者心律不齐，应考虑停止用药或者改变给药方式；

对于用药引起 QT 间期延长的患者，避免各种引发尖端扭转型室速的因素（如低血钾和极度心动过缓）。

表3 心脏毒性副作用和处理

4. 胃肠道反应

靶向药会引起一系列消化道毒性，腹泻和呕吐是比较常见的症状，严重者还会脱水恶心，还有些病人会出现腹痛嗳气、腹胀、食欲减少等消化道反应。

腹泻

腹泻一般在服药两到三周后会出现，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，属于1级腹泻。但也有一部分人会出现2级甚至3级的腹泻，对患者生活造成了严重的影响。腹泻的严重程度划分为三级：

1级腹泻：每日大便次数增加，但次数低于4次。

2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。

3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，甚至出现失禁等症状，需住院治疗，日常活动受限。

处理方法

每天补充足量水分，少食多餐，多吃清淡或半流质食物。高钾、高钠食物有助于缓解腹泻并发症，避免饮用可能导致腹泻恶化的饮料。首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停，首次剂量4mg，维持剂量2mg，直到腹泻停止。对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。

口腔黏膜炎

口腔或舌部出现溃疡和红肿，疼痛与不适。口腔黏膜炎的严重程度划分为三级：

1级：几乎无症状或症状较轻。

2级：疼痛可耐受，不影响进食。

3级：严重疼痛，影响进食。

处理方法

改变饮食习惯：避免坚硬的、脆的食物损伤口腔粘膜；避免食用辣、酸或咸的食物及饮料；避免过热的食物和饮料。

保持良好的口腔卫生：定期用小苏打(或淡盐水)漱口/冲洗口腔；每餐后定期刷牙；使用温和的牙膏(如儿童型)和软毛牙刷；鼓励定期检查牙齿；市面上的漱口水不要乱用，不要使用含有酒精碘（华素片）双氧水及百里香衍生物的药物或漱口水（市面上多数漱口水含麝香草酚。)

已发生口腔黏膜炎：1级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。2级患者每日局部使用氟羟泼尼松龙2-3次。每日口服红霉素250-350mg或米诺环素50mg，无需减量。3级患者，停药2-4周，降至2级可继续用药，如无改善，停药。每日2-3次氟倍他索软膏。每日口服红霉素250-350mg或米诺环素50mg。

表4 胃肠道副作用和处理

5. 淋巴水肿

体表淋巴系统部分受损或阻塞可能引发肢体淋巴水肿，癌细胞也可能阻塞淋巴管，引发淋巴水肿。淋巴水肿通常影响肢体末端组织功能，头颈部也会受到影响。

淋巴水肿的症状：

上肢和下肢淋巴水肿可能诱发：四肢肿胀，手臂和腿部甚至手指、脚趾沉重感；肿胀部位按压有凹痕；起初肿胀为软质、无痛。

头颈部淋巴水肿可能诱发头、面、颈部软组织肿胀，严重时头颈部移动困难。

严重的淋巴水肿可能导致肿胀持续加重；体虚；手脚活动困难；皮肤瘙痒、红肿；伤口经久不愈，皮肤感染；皮肤硬化、紧绷；肿胀区域指压不会出现凹痕；脱发等等。

处理方法

适当运动，通过收缩局部肌肉以促进体液循环；

专业按摩治疗，如手动引流淋巴液；

穿戴特质衣服，如袖套、丝袜、内衣或压力带；

激光治疗或定期进行医疗设备辅助治疗；

必要时使用利尿剂如呋塞米治疗

6. 肺部疾病

靶向药物的肺毒性包括急性和亚急性肺炎、肺泡出血、咯血、胸膜渗出、肺栓塞和肺动脉高压等，其中间质性肺炎是靶向药物严重的毒副反应之一。与药相关的肺感染性肺炎／间质性肺病，毒副作用通常为咳嗽，呼吸困难，有或没有发烧。肺炎通常发生在治疗后的前6个月，而且可以在得肺炎2月后用影像检测出。

间质性肺炎ILD

ILD的治疗包括停药、支持治疗、皮质激素的应用等。对于易出现间质性肺病不良反应的靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼、mTOR抑制剂等，使用时应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断该靶向药物的治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用该药，并给予积极的皮质激素治疗和对症治疗（吸氧、平喘）等。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止靶向药物治疗。一旦确诊是ILD，如果必要则停止靶向药物治疗。

胸腔积液

胸腔积液主要表现为胸闷、气促、呼吸困难或不能平卧等。疾病处于进展期、有心脏病病史、高血压病史、高胆固醇血症、既往有肺部疾病史等都是造成胸腔积液的危险因素。根据NCI-CTCAE4.0分级，胸腔积液分为5级：

1级：无症状，仅临床检查或诊断时发现；

2级：有症状，需要治疗（如利尿剂或胸腔穿刺）；

3级：出现呼吸窘迫或缺氧症状：包括2次以上的胸腔穿刺、插管或胸膜固定术；

4级：危及生命的呼吸障碍或血流动力学障碍，需要插管或紧急治疗；

5级：死亡。

处理方法:

无症状的胸腔积液可继续观察，暂不处理。若出现胸闷、咳嗽，NCI-CTCAE分级达2/3级者，应暂时停药，并予以口服利尿剂及类固醇激素治疗。当患者出现反复的胸腔积液，可予以胸腔穿刺引流或是留置导管。待胸腔积液消失后，可考虑从低剂量开始服药。降低药物剂量可以减少胸腔积液发生率，以治疗慢性髓性白血病（CML）的达沙替尼为例，每天服用1次100mg达沙替尼可将胸腔积液的概率降到最低，约为14%，而服用更高剂量或者一天服用两次，产生积液的概率则为23%~26%。来自芬兰赫尔辛基大学中央医院的一个研究发现，一天服用一次100mg达沙替尼要比两次服用50mg产生胸腔积液的概率低。服用达沙替尼第二年胸腔积液的发生概率略微上升。

肺栓塞

内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环功能障碍的临床和病理生理综合征，包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞和细菌栓塞等。临床上发现肺栓塞主要见于抗VEGFR类靶向药物。

急救处理

病人发生肺栓塞，家属请在第一时间送往医院，不要在家自行处理。因为肺栓塞一般发病急，需行急救处理，如绝对卧床休息，高浓度吸氧；放置中心静脉压导管，测量中心静脉压，控制输液入量及速度；镇痛，有严重胸痛时可用吗啡皮下注射，休克者避免使用；抗休克治疗。外科治疗肺栓子切除术本方法死亡率高，但可挽救部分患者生命，必须严格掌握手术指征；腔静脉阻断术主要预防栓塞的复发，方法有手术夹、伞状装置、网筛法、折叠术等。一旦发生血栓栓塞，则应永久停用抗VEGF药物。

表6 肺部疾病和处理

7. 其他

其他常见的靶向药副作用，比如厌食，恶心呕吐，便秘，贫血，血小板低等等，请参考“常见化疗副作用”。

来源：聊癌一分钟 2023-02-08