【医药.Design】GTP-4再掀热潮！抗炎等小分子细分赛道的AIDD［智造（辅助蛋白工程）］进展如何？

人工智能在生物医学的应用 

引言：

在过去的几年中，人工智能的快速进步已经在多个领域内改变了我们的生活和工作方式。尤其在生物医学领域，这种变化更为显著。在药物设计和蛋白工程领域，人工智能辅助药物设计（AIDD）的出现，无疑是一场革命。接下来，让我们深入探讨AIDD在蛋白工程中的具体应用，以及其对未来的影响。

AIDD：一款崭新的工具

在讨论AIDD如何改变蛋白工程之前，我们首先需要理解什么是蛋白工程（图1）。蛋白工程是一种通过改变蛋白质的氨基酸序列以改变其结构和/或功能的技术，其主要目标是开发出具有改进或新功能的蛋白质。

然而，这是一个极为复杂的过程，因为蛋白质的结构和功能与其氨基酸序列之间的关系是非常复杂的。传统的药物设计方法往往需要大量的实验和时间才能找到有效的药物候选物。然而，AIDD的出现使得这一过程大大加速。

图1 蛋白质工程的基本思路

AIDD的应用：药物设计与蛋白质优化

在AIDD的帮助下，我们可以快速、准确地预测和设计出具有所需属性的蛋白质。这是因为人工智能，特别是深度学习技术，已经成功应用于预测蛋白质结构，预测蛋白质-配体相互作用，以及优化蛋白质设计等多个领域。这些技术使我们能够在短时间内筛选出大量的药物候选物，并且能够预测出这些候选物在体内的可能行为。

比如说，美国BioXcel公司开发的BXCL701和BXCL501，它们是通过AIDD技术筛选得到的全新母核结构，BXCL701它是一种首创的（first-in-class）二肽基肽酶（DPP）口服小分子抑制剂，主要用于治疗前列腺小细胞神经内分泌癌，目前处于临床Ⅱ期，BXCL501是治疗激越和阿片类药物戒断症状，目前处于临床Ⅲ期。

RLY-4008则是通过AIDD技术筛选得到的全新化合物，主要用于胆管癌的治疗，目前处于临床Ⅱ期。此外，BEN2293是一个由BenevolentiAl公司研发的治疗特应性皮炎的药物，母核是通过AIDD技术筛选和优化得到的全新结构，目前处于临床Ⅱ期等。

深度学习还可以通过学习蛋白质的演化信息，来预测蛋白质的新功能，从而推动蛋白工程的发展。

AIDD在蛋白工程中的应用不仅局限于药物设计，它还可以帮助优化和改进现有的蛋白质。例如，可以通过深度学习预测出蛋白质的稳定性和活性，从而为蛋白质的改进提供指导（图2）。此外，AIDD还可以通过预测蛋白质的结构，为蛋白质的结构设计提供依据。这种技术的应用范围之广泛，使得AIDD成为蛋白工程中的重要工具。

图2 深度学习预测蛋白质结构基本流程

人工智能的一个重要优势是能够处理大量数据并从中学习。在蛋白质工程中，这意味着我们可以使用人工智能来学习和理解大量的蛋白质结构和功能数据（图3）。通过学习这些数据，人工智能可以构建出复杂的模型来预测蛋白质的结构和功能。

这种预测能力极大地加快了药物设计的过程，使我们能够快速地找到可能的药物候选物，并且能够预测这些候选物在体内的可能行为。

此前，西湖大学李子青团队与厦门大学、德睿智药合作，首创研发了能够刻画蛋白质构象变化与亲和力预测的AI模型ProtMD。这是首个尝试解析蛋白质动态构象的AI方法，可辅助药物化学专家更加精准的筛选出高活性小分子，从而加速临床前药物研发。

图3 深度学习预测蛋白质功能的基本流程

在提高药物设计效率的同时，AIDD也为蛋白工程带来了前所未有的可能性。首先，AIDD可以通过预测蛋白质的结构和功能，为蛋白工程提供更准确的设计指南。其次，AIDD可以通过深度学习技术，学习和模拟蛋白质的演化过程，从而预测和设计出具有新功能的蛋白质，进一步扩大了蛋白工程的可能性。最后，AIDD还可以通过预测蛋白质-配体相互作用，为蛋白质与药物的结合设计提供强大的工具。

面临的挑战：模型的复杂性与可解释性

然而，尽管AIDD在蛋白工程中的应用前景广阔，但也存在一些挑战。首先，蛋白质的结构和功能非常复杂，我们还需要更多的数据和更精细的模型才能准确预测。其次，虽然深度学习等人工智能技术在蛋白质预测和设计中表现出了强大的能力，但它们的内部工作机制仍然是一个谜，我们需要更深入的理解这些模型才能更好地利用它们。

随着科技的进步和数据的积累，我们有理由相信AIDD在蛋白工程中的应用将会越来越广泛。我们期待这个领域能够在不久的将来，推动药物研发和蛋白质设计的革新，为人类的健康和生命科学的发展做出更大的贡献。

总的来说，AIDD的出现为蛋白工程领域带来了深远的影响。它提供了一种新的方法，使我们能够更快、更准确地设计和优化蛋白质，进一步推动了药物研发和蛋白工程的发展。然而，我们也需要注意到，这一领域还存在许多挑战和问题需要解决。

包括但不限于：如何更准确地预测蛋白质-配体相互作用，如何在准确预测的同时保持计算效率，如何解决模型的可解释性问题等。这些问题的解决需要我们深入理解并掌握人工智能技术，同时也需要我们不断探索和尝试新的方法。

此外，AIDD的发展也需要与其他相关领域的发展相结合。具体来说，为了更好地预测和设计蛋白质，我们需要更深入地理解蛋白质的生物学性质和化学性质。这需要我们在生物学、化学、物理等多个领域内进行交叉学习和研究。同时，我们也需要与药物研发、医学、公共卫生等领域的专家进行合作，以确保我们的研究成果能够有效地应用到实际问题中。

尽管存在这些挑战，但我们坚信，随着科技的进步和我们对人工智能理解的加深，AIDD在蛋白工程中的应用将会越来越广泛，其潜力将会得到充分发挥。未来，我们期待看到更多的具有创新性的蛋白质被设计出来，更多的疾病得到有效治疗，更多的生命被拯救。我们期待着科技的进步能够解决这些问题，开启蛋白工程的新篇章。

参考文献：

1、Ofer, D., Brandes, N. and Linial, M., 2021. The language of proteins: NLP, machine learning & protein sequences. Computational and Structural Biotechnology Journal.

2、Alley, E. C., Khimulya, G., Biswas, S., AlQuraishi, M. & Church, G. M. Unified rational protein engineering with sequence-based deep representation learning. Nat. Methods 16, 1315–1322 (2019).