aHUS(非典型溶血尿毒综合征）

“溶血尿毒症综合征（HUS）”这个名字是在1955年由瑞士血液学家康拉德·冯·加塞尔（Conrad Von Gasser, Gasseret al.1955）在一篇论文中首次提出的，该论文描述了5名具有微血管病性溶血性贫血、血小板减少和肾功能衰竭三种表型的患者。

随着对HUS发病机制研究的不断深入，分类也得以细化，也反映了对疾病机制的进一步了解，包括遗传背景和病因学触发因素的影响。其中，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）专家共识建议临床医师优先使用“原发性aHUS”指代强烈怀疑补体替代途径的潜在异常，并排除了继发性原因的HUS，并对血栓性微血管病（TMA）进行了分类诊断。

aHUS是一种由补体失调引起的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)，以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官(主要是肾脏)损害为主要特点;大多在婴儿期发病，儿童的年发病率为3.3/10万，在溶血性尿毒综合征儿童中，典型HUS的比例为85%~90%，aHUS为5%~10%。而成人的年发病率约2/10万，25~40岁是高发年龄，主要诱因是妊娠。约25000例妊娠中有1例发生这种疾病，诊断最常发生在产后(94%)、剖宫产后(70%)和未产妇(58%)。aHUS预后不良，>50%的患者发展为终末期肾病，急性期死亡率高达25%。

补体系统旁路激活途径中的基因突变引起补体过度激活与aHUS的发生密切相关。在旁路途径中，C3通过一系列补体和调节因子反应，最终膜攻击复合物(C5b-9)诞生，后者通过形成膜孔来直接裂解病原体或靶细胞。在aHUS患者中，补体调节因子变异引起补体激活不受控制。过量的补体沉积于血管内皮，损伤血管内皮，形成微血栓，肾血管即被破坏。肾脏缺血以及C5b-9攻击肾小球，导致了肾功能障碍。血小板聚集，形成血栓，血液中血小板减少；血栓和小血管肿胀 狭窄扩大了血流剪切力，是红细胞破坏的主要因素；另外，过敏反应毒素、C3a和C5a对吞噬细胞有强烈的趋化效应，吞噬细胞释放组胺，导致小血管渗透性增加，造成了肾外器官的水肿。 　　

Lemaire等通过基因测序，发现aHUS的其他机制—甘油二酯酰激酶ε(DGKE)基因发生隐性突变。在上述机制中，都有DAG-PKC信号通路被激活，进而导致血小板被激活、微血管血栓形成、足细胞损伤以及蛋白尿。 　　

目前发现与aHUS相关的基因变异或获得性抗体效应主要包括如下方面。

(1)补体调节因子方面：

CFH与宿主细胞表面的C3b或糖胺聚糖的结合受损，CFH对C3转化酶的抑制减弱；抗CFH抗体抑制CFH的补体调节功能；CFHR1和CFHR5蛋白可能与CFH竞争与细菌配体和C3b；CFI分泌受损或活性减弱；MCP表达减少。

(2)补体激活因子方面：机体耐受CFI介导的C3b失活，或形成高活性的C3转化酶；CFB导致超活性的C3转化酶的形成。

(3)凝血相关因子方面：THBD活性降 低及TAFI激活减少；DGKE引起血栓形成前因子和血小板活化的上调；PLG引起纤维蛋白溶解活性降低；其他：INF2等。其中以CFH基因变异和抗CFH抗体为主，它们最终促进了血栓形成，导致了aHUS一系列变化。

aHUS的诊断aHUS的诊断为排除诊断。对于临床表现为TMA的患者，依次排除血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura， TTP）、ST-HUS、其他有明确继发因素的HUS之后， 诊断aHUS，见图1。对于所有临床诊断aHU的患者，应进一步完善补体相关检测及基因诊断。

aHU的诊断中，尤需注意对诱因和继发因素的鉴别。40%~80%的aHUS患者中存在激活补体旁路途径的诱因或触发事件。而aHUS的继发因素则包括多种全身疾病或全身状态，如肺炎球菌、甲型流感、巨细胞病毒感染，实体器官或骨髓移植，自身免疫性疾病，肿瘤，妊娠及药物，其共性是以上因素可直接致内皮细胞损伤或激活补体系统。区别于诱因，继发因素所致的 aHUS 中补体系统遗传变异检出率通常较低，与健康对照者无显著差异，且多数继发性aHUS经去除继发因素后不再复发，其治疗以控制原发疾病为主。不过，诱因和继发因素之间常无明确边界。例如，有研究示在最初诊断为继发性aHUS，针对原发病的治疗失败，而抗补体治疗有效的患者中，可检出较高频率的补体系统遗传变异。临床上对于诱因或继发因素的鉴别及临床决策，需要结合具体临床情形及风险获益综合判断，尤其是经针对原发病治疗无效的患者，需及时启动抗补体治疗或血浆置换，并完善补体相关检测。此外，并非所有aHUS在急性期均MAHA伴血小板下降、器官受累的典型表现。高达15%的急性期aHUS患者的血小板计数正常。对于此类患者，应积极寻求活检证据来协助诊断。微动脉及毛细血管以纤维蛋白及红细胞为主的血栓形成是TMA的特征组织病理表现。肾脏病理表现除血栓形成，还包括肾小球及微动脉内皮细胞肿胀或剥脱、系膜溶解、黏液样内膜增生等。慢性期可见基底膜双轨征，以及动脉纤维内膜增厚呈“洋葱皮”样改变。补体途径遗传变异、组织补体沉积、血补体通路活性、补体因子水平等补体活化证据，也可提供诊断依据 。

aHUS的鉴别诊断：

TTP由先天性或获得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）严重缺乏所致，可有感染诱因，也可继发于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。血小板下降突出，通常<10%。ST-HUS由产志贺毒素病原菌感染所致，包括志贺毒素大肠杆菌（Shiga toxin- producingEscherichia Coli，STEC）及1型痢疾志贺菌。主要累及5岁以下的儿童，但罕见于6个月以内，半数发生 于夏季（6~9月份），约90%患者在HUS发生前5~10d有腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状。血小板中位水 平约为40×109/L，肾脏受累突出，约半数患者表现为无尿性肾衰竭，需透析支持。

目前针对aHUS的策略主要包括：

血浆疗法、器官移植、补体调节疗法、糖皮质激素和免疫抑制剂疗法以及综合对症治疗。

2009年，Nurnberger等首次报道使用人源化C5单克隆抗体依库珠单抗（Eculizumab）成功治疗1例aHUS患者。随后的纳入47例aHUS患者的Ⅱ期临床试验进一步证实了依库珠单抗的安全性及有效性。研究发现，依库珠单抗治疗aHUS起效迅速，对于血液学活动的急性期患者，治疗第2周即可观察到血小板计数的显著改善，对于起病时需肾脏替代的AKI患者，75%于开始治疗后中位7.7 d时脱离透析，2年ESKD发生率为11.8%。多项上市后研究验证了上述结论，其中样本量最大的一项回顾性研究纳入72例患者，在中位2.1年的随访中，估算肾小球滤过率中位改善74mL/（min·1.73m2），几乎所有患者都达到了蛋白尿的缓解，透析依赖患者比例由起病时的38%降至10%，病死率为1.4%。

目前，补体抑制治疗已被国际、国内指南推荐为aHUS的首选治疗。多种补体抑制剂正在研发中。艾库组单抗（Ravulizumab）是一种新型长效人源化C5单抗，相对于依库珠单抗具有不需频繁给药的优势，在Ⅲ期临床试验中，艾库组单抗治疗aHUS疗效肯定，有望获批用于aHUS治疗。

其他正在或可能在aHUS患者中进行临床试验的补体抑制剂包括：

Crovalimab（一种长效、皮下给药的人源化C5单抗），Iptacopan（LNP023，一种口服补体B因子抑制剂），Narsoplimab（OMS721，一种MASP-2人源化单克隆抗体）等。未来aHUS患者将面临更灵活多样的补体抑制治疗选择。

JOURNAL OF RARE AND UNCOMMON DISEASES, JUL. 2022,Vol.29, No.7, Total No.156

Chinese Journal of Practical Internal Medicine March 2023 Vol.43 No.3