血小板介导的肿瘤免疫

血小板(Platelet)不仅能够调节天然免疫和适应性免疫，同时也介导了肿瘤的免疫耐受。

在肿瘤进展过程中，血小板不仅能够影响其他免疫细胞，还能直接单独作用于肿瘤细胞。

血小板-肿瘤细胞相互作用

主要是促进肿瘤血栓形成和血管生成。血小板已被证明以多种方式发挥作用，而肿瘤反过来也可以通过一种被称为血小板“教育”的过程来影响血小板的数量、行为甚至表型。

（1）促进肿瘤生长

血小板α颗粒中的大量生长因子能直接和肿瘤细胞接触，促进肿瘤生长、血管生成和肿瘤新生血管，形成肿瘤血栓形成。生长因子包括VEGF、TGF-β和血小板衍生生长因子PDGF。

（2）促进血栓形成

主要通过肿瘤细胞诱导的血小板聚集(TCIPA)这种现象来体现。指肿瘤细胞可以通过刺激血小板聚集来促进血小板活化，从而诱导血栓形成。TCIPA不仅与血栓形成的高风险有关，而且被认为促进血管生成和转移，因此被认为与预后和生存呈负相关在TCIPA期间，血小板表达许多选择素和整合素，附着在循环中的肿瘤细胞上，以保护肿瘤细胞实现免疫逃逸。

（3）诱导肿瘤血管生成

血小板分泌PDGF，VEGF，MMP和FGF等多种促血管生成因子。同时，血小板还通过P-选择素被癌细胞积极募集后达到TME，随后粘附在肿瘤细胞膜上刺激，并刺激肿瘤细胞分泌VEGF。肿瘤可以“教育”血小板。在动物模型中显示，肿瘤教育的血小板能更有效地提供促血管生成因子，从而比正常血小板更有效地刺激血管生成。

（4）促进肿瘤转移

在肿瘤转移中，循环肿瘤细胞(CTCs)是与血小板作用的重要一环。CTC的转移步骤分为侵袭、内渗、循环、外渗和定植等。分离的CTC在播散后的几分钟内就与血小板接触。细胞外基质降解和血小板相互作用引起的上皮-间充质转化(EMT)的过程使肿瘤细胞能够穿过周围组织并最终进入血液循环。

Mol Cancer. 

增强PD-L1表达：

晚期肿瘤患者的血小板均表达PD-L1。即使来自健康供体的血小板也至少表达少量PD-L1血小板附着在PD-L1阴性的肿瘤细胞上可导致PD-L1蛋白表达，可以借此来调节肿瘤细胞逃避免疫监视。血小板及其分泌产物可以激活肿瘤细胞中的NF-κB、TGF-β/Smad和JAK/STAT通路，这也增加了PD-L1通过同样的信号通路间接暴露于肿瘤细胞的水平。相对，PD-L1抗体疗法也就会更有效。

Cancers. 2022

血小板能刺激肿瘤细胞释放金属蛋白酶，反过来通过加速细胞外基质降解，以促进肿瘤细胞侵袭。活化的血小板还分泌溶血磷脂酸，上调肿瘤细胞中的基质金属蛋白酶MMP2、MMP7和MMP9活性，然后通过促进肿瘤细胞从原发部位分离并进入循环来促进癌症进展。帮助肿瘤细胞“伪装”。当肿瘤细胞离开肿瘤微环境并进入循环时，它们会受到免疫系统的高剪切应力。在这个阶段，循环肿瘤细胞表达巨核细胞基因和血小板表面标志物以模仿血小板，而血小板可以将MHC I转移到肿瘤细胞，使肿瘤细胞具有虚假的“伪正常”外观，从而逃避NK细胞的杀伤。

Cancer Res.

小结

目前认为血小板计数高与恶性肿瘤的不良预后相关。主要的抗血小板靶点包括：药物抑制表面受体、GPCR(PAR1/4或P2Y12)、糖蛋白(整合素α幼年特发性关节炎β3、GPVI 和 GIb-IX-V)、加氧酶(COX-1、12-LOX)和磷酸二酯酶等。

常见的抗血小板药物在抑制肿瘤细胞PD-L1表达水平上存在不同。例如，与ASA和prasugrel活性代谢物相比，依替巴肽在抑制癌细胞诱导的PD-L1表达方面最有效，这表明多种血小板信号通路参与介导这种效应，阻断的是血小板聚集的最后一步。

Pharmacol Rev.

参考文献：

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2. 来源：闲谈 Immunology 2023-04-21