癌症免疫疗法的肿瘤内给药

分享一篇综述，介绍癌症免疫疗法的肿瘤内给药和肿瘤组织靶向(Intratumoural administration and tumour tissue targeting)。

内容摘要

免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体（CAR）T细胞正在彻底改变肿瘤学和血液学实践。然而，对于这些和其他免疫疗法，全身生物分布引发了安全问题，将免疫细胞或免疫调节因子直接输送或吸引到肿瘤和/或引流淋巴结可能会克服这些问题。

因此，肿瘤内递送和肿瘤组织靶向化合物是提高原位生物利用度的有吸引力的选择，从而提高免疫疗法的疗效。在小鼠模型中，肿瘤内施用免疫刺激单克隆抗体、模式识别受体激动剂、基因工程病毒、细菌、细胞因子或免疫细胞不仅可以对接种部位肿瘤产生强大的作用，而且还可以对远端肿瘤产生强大的作用。

多种生物技术策略被用于在肿瘤组织中实现更高的免疫介质功能浓度，要么通过靶向局部过度表达的部分或设计“不可掩盖”unmaskable的药物，由肿瘤组织内富含的元素激活。评估这些策略的临床试验正在进行中，但其开发面临与给药方法、药代动力学参数、药效学终点以及免疫生物学和临床反应评估有关的问题。

这篇Review描述了肿瘤内或肿瘤组织靶向免疫疗法（Intratumoural administration and tumour tissue targeting)的当前前景。

主要内容

1、肿瘤内免疫治疗的优势、劣势、机会和挑战

比较免疫治疗的实施策略，图形化地描述了静脉注射全身和肿瘤组织靶向免疫治疗和瘤内注射免疫治疗的典型生物分布。静脉给药具有一定的实际优势，但也有较高的不良事件风险，特别是与全身暴露于活性化合物相关的靶向、肿瘤外毒性。反之，瘤内给药带来了技术上的挑战，但可以增加治疗病灶内免疫疗法的治疗指数（therapeutic index），通常具有较低脱靶的风险（a low risk of on-target, off-tumour toxicities）。

肿瘤内免疫治疗的内部优势和劣势以及外部机会和威胁(SWOT分析)的总结，所有这些都需要与当前癌症免疫治疗的临床药物开发前景进行平衡，其中包括大量的新型药物。irAEs，免疫相关不良事件；itRECIST，实体瘤内免疫治疗反应标准。

2、肿瘤内免疫治疗的活跃临床试验现状

截至2020年12月1日，目前正在肿瘤内给药临床试验中研究的不同类型免疫治疗药物的分类(数据来自ClinicalTrials.gov数据库，搜索词为“肿瘤内或病灶内以及癌症和免疫治疗”)。CAR，嵌合抗原受体;

3、促进肿瘤内免疫循环

1、释放癌症细胞抗原；

2、癌症抗原呈递；

3、归巢和激活；

4、迁移和浸润；

5、识别并杀伤肿瘤细胞

通过根据治疗药物的免疫特性选择治疗药物，局部免疫治疗——直接通过瘤内给药或间接通过全身给药后选择性递送或激活肿瘤实现——可以特异性地增强癌症免疫周期的每一步。与此周期的每一步相关的关键细胞类型、过程和免疫治疗剂的例子在图中指出。重要的是，局部免疫疗法需要通过循环导致效应免疫细胞或抗体的重新分布，以对远处未治疗的损伤和微转移产生脓肿或无营养反应。

4、针对实体肿瘤的靶向免疫治疗方法。

目前正在开发多种策略，以促进系统给药后免疫治疗药物在肿瘤内的选择性归巢、积累和/或激活。这些新型药物包括双特异性生物制剂、抗体Fab片段、全抗体、DARPins（设计的锚蛋白重复序列）、免疫细胞因子和原体，具有不同的结构，并针对肿瘤细胞、肿瘤基质和/或免疫细胞上存在的各种因子，以促进恶性组织中免疫反应的选择性激活。图中列出了肿瘤细胞价价或免疫细胞价价目标的例子。这种靶向策略对局部免疫治疗也有很大的兴趣，因为在瘤内给药后，可以通过组织栓系和药物在肿瘤微环境中的保留来改善肿瘤暴露。

CEA，癌胚抗原;DC，树突细胞；FAP，成纤维细胞活化蛋白;

小结

瘤内免疫治疗可以通过直接注射或图像引导注射进行，因此，局部免疫治疗的疗效可能依赖于手术人员，依赖于原位给药的质量。这一技术方面是肿瘤内治疗大规模发展的一个严重问题，特别是在考虑多中心III期注册试验时。

除了需要协调技术实践、临床试验设计和终点之外，还需要密切监测以捕捉次优或失败的瘤内免疫治疗，以调整临床结果的解释。新的局部免疫治疗策略和药物正在彻底改变我们对癌症的理解和治疗，也可能改变我们在肿瘤学中进行药物开发的方式。然而，这些方法有很复杂的技术挑战，并需要改变肿瘤学实践的范式。根据T-VEC的历史数据(T-VEC与IIIB-Mla黑色素瘤患者的OS改善有关，但与M1b/c疾病患者无关)，这种局部免疫治疗的疗效预计在早期癌症患者中更高。

因此，这些肿瘤内和肿瘤组织靶向的免疫疗法可能对局部癌症有特殊价值，因此，应该显著改变免疫疗法的结果和毒性特征，特别是当用于局部晚期和可切除癌症患者的局部新辅助治疗时。

文献来源：Melero I, Castanon E, Alvarez M, Champiat S, Marabelle A. Intratumoural administration and tumour tissue targeting of cancer immunotherapies. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(9):558-576. doi:10.1038/s41571-021-00507-y.

来源于：Of Studies/医药速览 2023-01-14

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