免疫代谢与免疫抑制剂治疗耐药

免疫抑制剂（ICI）治疗为多种肿瘤带来的非常有希望的治疗效果，但是对ICI的原发和继发性耐药仍然是我们正在面临的主要问题。

肿瘤微环境（TME）和宿主生理过程的代谢改变是肿瘤发生时的一个重要标志，这不但能够为肿瘤创造生存条件，同时还会促进免疫抑制环境的形成，是ICI耐药性产生的重要原因。

ICI耐药的产生涉及多种代谢通路，通路的的异常改变能够通过改变肿瘤部位免疫细胞的状态和功能而使ICI治疗效果变差。

腺苷通路

腺苷是外周组织免疫反应的主要抗炎调节剂，它2核外核苷酸酶CD39+和CD73+催化ATP产生。在发生肿瘤的情况下，胞外腺苷浓度可升高100多倍，并不断积聚，会抑制多种免疫细胞的功能而导致肿瘤免疫降低。

腺苷受体（AR）包含4种（A1R、A2AR、A2BR、A3R），被激活后会：

诱导单核细胞分化为巨噬细胞，促进巨噬细胞产生IL-12和TNFα导致免疫耐受。

影响嗜中性粒细胞的活性，减少其粘附、迁移、脱颗粒作用，最终导致Fc受体介导的吞噬作用被抑制，并减少超氧化物的生成。

已有研究证明CD73+肿瘤细胞对于抗PD-1阻断剂具有治疗抗性，因此同时阻断CD73和PD-1能够增强瘤内CD8+T细胞的浸润和肿瘤治疗效果。

Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 

同时，靶向CD39和CD73以及抗AR药物在临床前模型中已被证明有效。并且针对该途径的新型抗体和小分子药物正在进行联合ICI治疗的临床前研究。【36,37】

Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

血管生成

脉管系统由血管和淋巴管组成，其中充斥着大量的免疫细胞和间质细胞（如癌症成纤维细胞CAF），异常的脉管系统有利于形成低pH和高度缺氧环境，对多种免疫细胞产生影响：

抑制DC成熟。

抑制CD8+T细胞增殖、迁移和免疫功能，并导致其发生耗竭。

促进TAM由抗癌M1表型向免疫抑制M2表型极化。

诱导髓源性抑制细胞（MDSC）的生长和免疫抑制活性。

因此使用抗血管生成药物能够减轻免疫抑制，增加CD8+T细胞的浸润来增强ICI药物效果。VEGF联合抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-1疗法已在多类肿瘤中进行了试验。

Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 

色氨酸分解代谢通路

色氨酸-犬尿氨酸-芳基烃受体（Trp-Kyn-AhR）通路参与生理性免疫抑制的形成，该通路包括三种酶，分别是IDO1、TDO、IDO2，其中IDO1对免疫治疗耐药的形成起主要作用。

IDO1的生理作用是诱导获得性免疫耐受，它能够促进色氨酸的消耗以及犬尿氨酸积累，对免疫细胞产生影响：

促进Treg活化

抑制T细胞活化

诱导T细胞无能状态

黑色素瘤患者前哨淋巴结中IOD1高表达降低了抗CTLA1-4和抗PD1/PDL1治疗效果，并且导致肿瘤部位淋巴细胞浸润程度降低以及预后较差，在多种肿瘤中均观察到了相同的现象。

Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 

无论是敲除IDO基因或者使用IDO抑制剂，与ICI联用均能使肿瘤小鼠存活时间延长。

PI3K/AKT/mTOR通路

该通路参与细胞生长、存活、代谢、运动，是生理活动的重要通路。除正常功能外，约30%的癌症中发现了该通路功能失调，通过多种机制介导肿瘤发生、进展、耐药。

PTEN是PI3K/AKT通路的主要负调控因子，其突变导致免疫抑制细胞因子表达水平升高、CD8+T细胞浸润程度降低、毒性降低。并且PTEN突变型三阴性乳腺癌（TNBC）和CRC中观察到了高水平的PD-L1。

参与调节MDSC分化。

PI3Kδ高表达与FOXP3+Treg细胞数量增加相关。

使效应CD8+T细胞转化为记忆T细胞，并调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫刺激和免疫抑制开关。

该通路已常威多种肿瘤的的治疗靶点，相关药物如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K-mTOR双重抑制剂已被批准用于治疗不同肿瘤。 PI3K/AKT/mTOR抑制剂与ICI药物联用的多项临床试验正在进行中。

Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

小结

代谢途径对ICI原发和获得性耐药至关重要，从根本上了解耐药的产生原因可能发现用于预测ICI疗效的标志物，并同时可以为“冷”肿瘤和耐药患者提供治疗帮助以提高ICI治疗效果。

参考资料

1. Allard B et al. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs. Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5626-35. 

2. Giannone G et al. Immuno-Metabolism and Microenvironment in Cancer: Key Players for Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2020 Jun 21;21(12):4414. 

3. Khan KA et al. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versa. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):310-324. 

4. Chevolet I et al. Peritumoral indoleamine 2,3-dioxygenase expression in melanoma: an early marker of resistance to immune control? Br J Dermatol. 2014 Nov;171(5):987-95. 

来源：闲谈 Immunology 2023-01-05