挑战百亿PBC市场！CymaBay发表Seladelpar的3期临床研究结果

近日，CymaBay Therapeutics（简称“CymaBay”）宣布，公司评估seladelpar治疗原发性胆道性胆管炎(PBC)的全球3期ENHANCE研究结果，已在《肝病》杂志上发表。

关于ENHANCE研究

ENHANCE是一项双盲、安慰剂对照全球 3 期研究，评估使用 seladelpar与安慰剂相比，在对熊去氧胆酸 （UDCA） 反应不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎 （PBC） 患者中的有效性和安全性。

患者每天以1:1:1的比例随机分配到口服seladelpar 5mg (n=89)或10mg (n=89)或安慰剂(n=87)。

主要终点为12个月时的复合生化反应(碱性磷酸酶[ALP] < 1.67×[ULN]，ALP较基线下降≥15%，总胆红素≤ULN)。

关键次要终点是基线评分≥4的患者在第12个月ALP正常化和第6个月瘙痒数值评定量表(NRS)的变化。  

结果显示：  

在seladelpar 10 mg组和seladelpar 5 mg组，分别有78.2%和57.1%达到了复合终点，而安慰剂组仅有12.5%达到了复合终点。  

接受5 mg和10 mg seladelpar治疗的患者中，ALP恢复正常的比例分别为5.4% (p= 0.08)和27.3% (p < 0.0001)；而接受安慰剂治疗的患者中ALP恢复正常的比例为0%。  

与安慰剂相比，中度至重度瘙痒(NRS≥4)患者中， 10 mg seladelpar对瘙痒的改善具有统计学意义(p<0.02)。  

与安慰剂组相比，seladelpar组丙氨酸转氨酶显著降低(5 mg: 23.4%;10 mg: 16.7%;安慰剂:4%)。  

没有严重的治疗相关不良事件。

关于Seladelpar

Seladelpar是一种强效、选择性、口服PPARδ激动剂，可调节高度未满足医疗需求的适应症中的关键代谢和肝脏疾病途径。

临床前和临床数据显示， seladelpar具有参与调节胆汁酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存和运输基因的能力。  

目前，seladelpar正在RESPONSE研究中进行评估，这是一项针对PBC患者的全球3期注册研究，预计将于2023年第三季度公布数据；

另一项全球3期长期研究ASSURE，在已完成seladelpar其它研究的患者中继续开展，评估seladelpar治疗患者的安全性和有效性。

关于PPAR

PPARs是一类由配体激活的核转录因子，属于类固醇/甲状腺/维甲酸受体超家族。PPAR能够调控许多参与细胞内外脂类代谢的目的基因表达，尤其是编码β氧化过程中一些重要酶类的基因，另外PPAR也参与脂肪细胞的分化。目前已知的PPAR基因的亚型有3种：即PPARα、β、γ；β亚型也叫PPARδ。  

通常, PPARα高表达于具有丰富线粒体和β 氧化活性的组织如肝、肾皮质、肠黏膜和心脏, 而在一些其它组织也发现了PPARα的低水平表达。PPARγ于脂肪组织中有高水平表达, 而在膀胱、肠、肾、脾、肾上腺、肝、肺、脑和血管有低水平表达。与PPARα和PPARγ不同, PPARδ几乎在所有组织均有低水平表达。  

三种PPAR亚型的不同组织分布和细胞定位与其在这些组织中所起的作用相一致。在各自的表达组织中PPARα、δ和γ的靶基因广泛参与了脂肪生成、脂质代谢、胰岛素敏感、葡萄糖稳态、细胞生长和分化等多种生物学过程, 因此PPAR 家族可能在代谢综合征的发病中起重要作用。  

据不完全统计，目前在研的PPAR近200余种，其中涉及PPARγ的在研药物最多，约123种；其次是PPARα，涉及药物数量约117种；研究最少的为PPARδ，涉及药物约30余种，其中有接近一半的药物已进入临床。  

处于临床阶段的PPAR药物  

关于PBC

PBC是一种罕见的慢性炎症性肝病，主要影响40岁以上的女性(千分之一)。PBC的特点是胆汁流动受损(称为胆汁淤积)和肝脏中有毒胆汁酸的积累，导致肝脏内胆管的炎症和破坏，并导致碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素水平升高。PBC最常见的早期症状是瘙痒(瘙痒)和疲劳，其进展可导致肝癌和肝脏相关死亡率的增加。  

PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族；据文献报道，年发病率为0.33/10万~5.8/10万，患病率为1.91/10万～40.2/10万，其中北美和北欧国家发病率最高,美国约有13万PBC患者，40岁以上女性患病率约为千分之一。  

Coherent Market Insights报告显示，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，未来10年复合增长率将保持在36.3%，到2026年达到惊人的85.93亿美元。  

PBC治疗市场规模（单位：亿美元）  

早期治疗对改善患者生活质量，延长患者生命至关重要。目前，已正式获批PBC适应症的仅有两个药，即熊去氧胆酸和奥贝胆酸，熊去氧胆酸是治疗PBC的一线用药，但约有40%的患者不应答，奥贝胆酸为二线用药可单药或联合熊去氧胆酸治疗，但约50%患者对奥贝胆酸不应答，奥贝胆酸还可引起严重瘙痒等不良反应，严重降低患者生活质量。