纪冬教授团队：反复发热伴肝功异常，进退两难下，如何抉择？

在2023年第一期：北上广深“疑难肝病高峰论坛”中，解放军总医院第五医学中心纪冬教授团队介绍了一例药物性肝损害的诊治过程，肝胆相照平台特将精华整理成文，帮助大家拓宽知识面，提高临床思维能力。

病例介绍

第一次入院

患者中年女性，59岁，农民，2022年8月8日患者因乏力、纳差伴尿黄就诊当地医院，化验提示肝功明显异常，给予保肝、退黄、降酶治疗效果欠佳。遂患者于2022年8月19日收入解放军总医院第五医学中心。患者无肝炎患者接触史，病后曾输注血浆多次。2022年4月底，患者因皮疹就诊于当地医院，考虑诊断“荨麻疹或湿疹”，先后应用多种药物治疗(西替利嗪、氯雷他定、红霉素、防风通圣丸、富马酮替芬、百廯夏塔热以及多种中草药)共3个月。

查体

生命体征正常，神志清楚，精神尚可，面色发黄，全身皮肤黏膜黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。心肺未见异常。腹部平坦，未见静脉曲张，触软，肝肋下、剑突下未及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

初步诊断

肝功异常原因待查，考虑原因为以下几方面：可能为药物性肝损伤、自身免疫性肝病或者遗传代谢性疾病。

实验室检查

ALT 121U/L，AST 128U/L，提示肝功下降；TBIL 142.8 umol/L、D/T 0.79 U/L，提示高胆红素，以直胆为主；ALP 274U/L、GGT 851U/L，提示梗阻或胆汁瘀积；PTA 99.6%，提示凝血功能正常。另通过其他指标检查排除其他肝炎感染及自身免疫性肝病及肝豆状核变性。

影像学检查

患者有明确肝损伤、排除肝硬化，见图1。

图1：2022.08.19患者腹部影像

胃镜检查(图2)发现无食管-胃底静脉曲张，排除门脉高压。

图2：2022.08.19患者胃部检查

初步诊断

药物性肝损害，胆汁淤积型(R<2)，急性，RUCAM 7分(很可能)，严重程度3级(重度肝损伤)，胃息肉，非萎缩性胃炎，胆囊炎，肝囊肿。

治疗

多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸等保肝、降酶、退黄。如图3所示，经过14天的住院治疗，患者的各项指标呈明显下降趋势，最终好转出院。

图3：肝功能指标变化

4个月后，第二次入院

入院前情况

2022年11月底，患者开始间断发热(Tmax 38.5 ℃)，可自行消退；12月中旬因双手足肿胀、间断发热应用多种药物(壮骨止痛、奈丁美酮胶囊、阿莫西林舒巴坦匹酯片)；2023年1月发热加重(Tmax 39℃)，持续时间较长，伴出汗、畏寒，以傍晚及夜间为主，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，自服退烧药后体温可恢复正常，未能明确发热原因。

查体

T 36.5℃，P 74次/分，R 18次/分，BP 112/78mmHg；面色晦黯，全身皮肤及黏膜无黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣。其余未见异常。

实验室检查

患者肝功能指标再次异常，肝损伤进展，免疫功能低下。

影像学检查

腹部影像（图4）：肝回声增粗；脾稍大；腹腔积液；动脉期肝边缘多发强化结节较上次增多，考虑异常灌注；肝小囊肿；胆囊炎。肺CT：右肺中叶及左肺多发索条病灶。以上检查均提示肝损伤进展。

图4：二次入院肝损伤

病例特点

患者中年女性，过敏体质，间断出现皮疹，病程中先后服用多种药物，肝功反复异常，免疫功能低下(CD4减少，CD4/CD8下降)；间断发热近两月，最高体温39℃，抗生素治疗效果差；查体未见明显的感染体征；肺CT无感染征象。

初步诊断

1.药物性肝损伤  胆汁淤积型(R<2) ，RUCAM 7分(很可能)，严重程度3级(重度肝损伤)；2.发热待查？

初步治疗方案

①保肝、降酶、退黄治疗；②明确发热原因。

重点及难点

①肝功反复异常：病情反复，进展迅速，是否应用激素治疗？②发热是感染性还是非感染或者肿瘤性？

诊治思路

肝病诊治

如图5所示，患者肝功能恶化，凝血功能下降，病情进展。

图5：再次入院肝功能指标

患者具有应用激素的指征[1]：①肝功反复异常、半年内住院2次；②AST＞10ULN，PTA下降至42%；③BNR-6模型评分=72，提示生化学不缓解风险高；④第二次住院影像学提示腹腔积液。

积极寻找患者发热原因，在排除其他因素感染情况下，利用激素治疗后肝功恢复，疗效显著，见图6。

图6：再次入院后患者治疗肝功能指标

发热诊治

该患者易感染：免疫功能低下，既往肺部感染；在院外间断发热近2月；在入院时患者也出现了发热，最高体温39℃，无其他感染体征。进行感染相关筛查未得到明确的感染证据，进行了二代宏基因测序辅助查找发热原因，结果显示白色念珠菌感染。但先后多次进行G实验 、GM实验，真菌培养仍为阴性，复查肺CT无异常。在只有宏基因提示真菌感染的情况下，考虑到患者免疫功能低下，后期可能应用激素，所以进行了诊断性抗真菌治疗。采用氟康唑治疗共2周, 治疗过程见图7。

图7：真菌诊治

再次发热

在住院的第29天，患者又再次发热。此次发热最高温度40℃，伴畏寒；最初表现为消化道症状，恶心、呕吐胃内容物，腹泻；之后出现头痛并逐渐加重。

查体可见脑膜刺激征阳性。根据患者的临床表现，给予头孢曲松进行经验性抗感染治疗，并予以退热等对症治疗，体温变化情况见图8。

图8：患者再次发热体温情况

同时积极查找患者发热的原因，在不同日高热时留血培养，并应用二代宏基因测序辅助查找发热原因。因考虑败血症可能性大，遂升级抗生素为美罗培南，同时联合氟康唑覆盖真菌。

患者体温恢复一天后又开始上升。宏基因测试提示流感嗜血杆菌感染；而血培养提示李斯特菌感染。随后又详细询问病史，发现患者在本次发热前一天有食用冷冻罐头的病史。之后反复血培养均提示李斯特菌感染。

考虑到患者感染严重，肝功目前控制良好，在明确李斯特菌感染后便停用了激素。

诊疗体会

李斯特菌是一种兼性厌氧的革兰氏阳性杆菌，又称为冰箱杀手，常通过受污染的食品感染免疫功能低下者，易通过肠道屏障、血脑屏障引起严重感染，表现为脑膜炎、败血症等，致死率可达20%及以上。李斯特菌染色及致病机制见图9。

图9：李斯特菌染色及致病机制

李斯特菌引起的脑膜炎常急性起病，前期表现为发热性胃肠道症状；病情进展表现为头痛、呕吐、意识改变；查体可见颈强直、Kernig征、Brudzinski征阳性。回顾患者本次发热的临床表现与上述相一致。患者头颅影像学(图10)提示颅内高压，脑栓塞；脑脊液检查也证实了患者进展为李斯特菌脑膜炎。随后，予以降低颅内压等对症治疗联合抗李斯特菌治疗。

图10：患者头颅CT及MRI检查

根据共识和药敏结果，针对李斯特菌可采用青霉素联合庆大霉素大剂量足疗程方案，如图11所示，应用该方案后患者炎症指标和体温都逐步下降。

图11：治疗后患者炎症指标和体温情况

本例患者治疗过程可谓进退两难，首先是药物性肝损伤进展可能合并真菌感染，积极抗真菌治疗后，为防止肝功能持续恶化，运用激素治疗。后期又因李斯特菌进行了抗李斯特菌治疗，同时停用激素。现目前患者整体情况好转（图12）。

图12：患者整体治疗情况

总结思考

药物性肝损伤机制复杂，极易反复，当病情进展迅速时，应权衡利弊，该出手时就出手。

针对药物性肝损伤的治疗，激素的适应证、治疗时机、用药疗程以及如何停药等问题仍有待解决；针对免疫力低下的患者，激素与感染常对立，能否及时应用激素避免肝损伤进展成为问题；针对发热的患者，应积极寻找病因，积极处理，为激素的应用铺平道路。

正确留取标本、涂片镜检和培养仍然是病原学诊断的基础；二代宏基因测序仅可作为诊治参考，不应过度依赖。

参考文献[1]Wang, C., Deng, Y., Li, P., Zheng, S., Chen, G., Zhou, G., et al. (2022). Prediction of biochemical nonresolution in patients with chronic drug‐induced liver injury: A large multicenter study. Hepatology 75, 1373–1385. doi: 10.1002/hep.32283.

专家简介

纪冬 教授

▪解放军总医院第五医学中心肝病医学部肝病科副主任兼九病区主任，主任医师，副教授，博士，美国杜克大学博士后，硕士研究生导师

▪中国研究型医院学会肝病专委会青年委员会副主任委员、秘书长

▪北京医师协会门脉高压症专科医师分会常务理事

▪北京市科委课题评审专家

▪研究成果多次在APASL、EASL及AASLD发言汇报

▪承担国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项课题

▪第一或通信作者发表SCI论文36篇（总影响因子402分，单篇最高30分，单篇他引最高357次），TOP期刊包括Journal of Hepatology, Hepatology, The American  Journal of Gastroenterology, Clinical Infectious Diseases

本文图片源自授课幻灯，整理/肝胆相照 审校/纪冬教授 

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