我院房静远团队发现他汀类药物预防结直肠癌的新机制

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近日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在著名学术期刊《自然·微生物学》（Nature Microbiology）（IF：30.96）在线发表题为《来自肠菌的色氨酸分解产物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用》的研究成果。该研究首次指出他汀类药物塑造的肠道微环境是该药预防结直肠癌发生的潜在机制。

结直肠癌是一种由腺瘤-腺癌缓慢进展的恶性肿瘤，这一特性使其成为最值得预防的肿瘤之一，安全有效的预防手段能极大减少结直肠癌带给公共卫生系统的沉重负担。

肠道菌群在结直肠癌的发生发展中扮演重要的角色，房静远教授团队在这一领域开展了颇多研究，相继发表多篇论文。该团队揭示了具核梭杆菌（Cell, 2017; Gut, 2021）介导结直肠癌化疗耐药，促进结直肠癌进展的机制；首次提出肠道菌群能够介导宿主尿素循环代谢途径（Cell Metabolism, 2023），进而调节宿主免疫代谢与功能，影响结直肠的发生。肠道微生物群可以产生多种生物活性分子，包括短链脂肪酸、微生物转化的胆汁酸和色氨酸分解代谢物。膳食获取的色氨酸可以通过宿主途径（犬尿氨酸和血清素途径）或微生物途径进行代谢分解。在微生物途径中，乳杆菌可以将色氨酸转化为吲哚衍生物。吲哚衍生物对宿主具有重要的调节功能，如调节免疫、抑制肿瘤等。

近年来，关于化学预防，即使用合成或天然物质降低结直肠癌发病率的研究逐步增多。流行病学的统计显示，他汀类药物与降低结直肠癌风险有关，了解他汀类药物发挥作用的具体机制，有助于在结直肠癌的一级预防上实现新的突破。

该研究首先通过仁济医院队列展示他汀服用者具有更低的腺瘤复发率，进一步佐证了他汀类药物可以预防结直肠癌的流行病学证据；接着利用模式动物ApcMin小鼠构建肠道自发成瘤模型，发现他汀类药物可以抑制小鼠肠道肿瘤形成。为了探究该预防作用背后的机制，研究人员综合运用临床试验、临床标本、体内外实验、细菌突变体、代谢质谱、转录调控等资源及技术。他们发现，阿托伐他汀可以调节ApcMin小鼠肠道微生物群，改变宿主色氨酸代谢水平，从而导致罗伊氏乳杆菌的生长。此外，在一项志愿者临床试验中发现，在接受他汀类药物治疗后，受试者粪便中的罗伊氏乳杆菌丰度上调。随后，作者指出罗伊氏乳杆菌的保护作用可能是由该菌产生的色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸发挥的，为了进一步证实该结论，作者构建了罗伊氏乳杆菌突变株，该突变株产生吲哚-3-乳酸的能力被大大削弱，罗伊氏乳杆菌突变株抑制ApcMin小鼠肠道肿瘤形成的能力大为减弱。最后，研究发现吲哚-3-乳酸可以与负责 TH17 细胞分化的转录因子RORγt结合，拮抗其转录活性，从而抑制结直肠癌的发生。

该研究首次揭示了肠道微生物群是他汀类药物化学预防的基础，证明了罗伊氏乳杆菌-吲哚-3-乳酸- TH17轴在结直肠癌发生过程中的作用，并提出可使用单一共生菌或其代谢产物作为目前结直肠癌预防策略的补充，为结直肠癌的化学预防奠定了新的思路。目前关于益生菌抑制肿瘤、促进免疫治疗应答相关的研究越来越火热，也给我们带来新的思考，找到发挥作用的益生菌或其有效成分或许可以给肿瘤防治领域带来新的希望。

仁济医院消化科房静远教授、陈萦晅主任医师及熊华副主任医师为该论文共同通讯作者，仁济医院消化科韩济璇博士、陶智杭博士生、王吉林主治医师为该论文共同第一作者。该研究获得多项国自然基金的资助。