CIK细胞具有T细胞和NK细胞双重功能

2022年《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》将“CIK细胞疗法”写进肝切除术后辅助治疗推荐方案（证据水平：2A类）。指南中还详细说明了CIK细胞疗法的适应症、治疗剂量、治疗周期、不良反应等相关内容，为临床医生提供了可靠的治疗参考和指导。

实际上，CIK国际注册中心公布CIK细胞疗法十年临床研究统计数据，不仅仅是在肝癌上疗效显著，同时涵盖30多种不同实体瘤，有效提升患者的生存时间。

那么，CIK细胞究竟有什么神奇魔法呢？

CIK细胞具有T细胞和NK细胞双重功能

CIK细胞是一种特殊的免疫细胞，又称细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)，是通过体外培养激活外周血单个核细胞或淋巴细胞得到的，刺激和恢复免疫系统来识别和清除肿瘤细胞。

从表型上看，CIK细胞代表了一种异质性细胞群，包括CD3+CD56+细胞，CD3+CD56-效应T细胞和CD3-CD56+NK细胞。

NK细胞亚群通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），释放颗粒和细胞毒性、Fas配体和膜结合或分泌的细胞因子来诱导肿瘤细胞死亡；T细胞亚群通过树突状细胞抗原呈递，与MHCⅠ类结合，识别肿瘤细胞的靶标；CD3+CD56+ CIK细胞则同时具有NK细胞和T细胞的双重功能特性。

CIK细胞的抗肿瘤机制

迄今为止，大量研究表明，CIK细胞对卵巢癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌等多种实体瘤具有强大的细胞毒性活性。

CIK细胞的抗肿瘤机制包括：

（1）效应细胞-靶细胞接触，通过将CIK细胞上的表面粘附分子白细胞功能相关抗原-1（LFA-1）与大多数易感肿瘤细胞上表达的LFA-1配体结合，从而导致对肿瘤细胞的细胞毒性。

（2）涉及NK细胞受体与其配体的结合和活性的细胞信号通路，这些配体在肿瘤细胞上高度表达，导致CIK细胞活化，导致脱颗粒和对肿瘤细胞的细胞毒性。

（3）Fas配体通过Fas信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。

CIK细胞实体瘤的临床研究

CIK细胞作为癌症潜在辅助疗法的治疗潜力已经得到广泛认可。许多研究表明，CIK细胞的治疗方案对癌症患者可能是安全可行的。CIK细胞联合常规治疗如手术、放化疗等，降低肿瘤负荷，清除残余肿瘤细胞，从而延长肿瘤患者的生存时间，改善患者的生存质量。

01 中晚期肺癌：疾病控制率100%

一项单中心、开放标签、1b临床试验，入组了34例 IIIB/IIIC/IV 期无 EGFR/ALK/ROS1 突变的鳞状或非鳞状NSCLC患者。所有患者均接受 Sintilimab（PD-1抗体）、铂类双药化疗和 CIK 细胞治疗。

研究结果显示，在34名患者中，2名达到CR，5名CMR和21名PR。34名患者的疾病缓解率为82.4%，疾病控制率为100.0%。

在15个非鳞状细胞癌中的14个评估了客观反应，19例鳞状细胞癌患者中的14例。3例脑转移患者中，2例达到CR和1为SD。截至截止日期，3例患者仍在持续缓解，无新患者发生脑转移。

34例患者中有32例（94.1%）肿瘤缩小，其中15例（44.1%）肿瘤缩小超过50 % 。

02 乳腺癌术后：5年生存率为95.2%

夏建川教授团队进行了一项乳腺癌患者术后综合治疗后接受CIK细胞免疫治疗的临床研究。共纳入300例接受根治性手术的乳腺癌患者，150例患者接受辅助性CIK细胞治疗，150例单纯接受常规治疗。

研究结果显示，乳腺癌组织中表达高水平PD-L1的乳腺癌患者术后患者接受免疫细胞治疗的疗效更好。在CIK治疗组，PD-L1阳性患者预后较好，即PD-L1阳性患者倾向于从CIK治疗中获益更大。PD-L1阳性队列患者的5年OS率为95.2%，5年RFS率为87.6%。而在对照组中，PD-L1阳性患者预后较差，这与先前的研究结果一致，即PD-L1与不良预后相关。

03 肝癌术后：1年复发率显著降低

夏建川教授团队的一项单中心、Ⅲ期、开放、随机对照试验，在中山大学肿瘤防治中心进行研究，共纳入200名接受治愈性肝切除术的患者，100名（研究组）接受4周期CIK治疗，另外100名（对照组）则不接受。

CIK组的中位TTR为13.6个月，而对照组为7.8 个月；与对照组相比，CIK组的一年复发率显著降低。CIK组一年、三年和5年无病进展期（DFS）分别为83.8%、59.9%和51.8%，对照组分别为69.9%、55.9%和44.9%。CIK组一年、三年和5年总生存期（OS）分别为91.7%、82.2%和69.3%，对照组分别为87.0%、76.3%和56.2%。

04 转移性肠癌：提高总生存期30个月

夏建川教授团队的一项CIK联合一线化疗药物治疗转移性结直肠癌患者疗效回顾性研究，共纳入252例转移性结直肠癌（CRC）。126例（治疗组）接受一线标准治疗联合CIK细胞治疗，126例（对照组）仅接受一线标准治疗。

CIK细胞治疗联合一线化疗方案治疗转移性结直肠 癌（CRC），可显著改善mCRC患者的总生存期（OS）和 无进展生存期（PFS），差异有统计学意义（P < 0.0001），与对照组相比可提高mOS 30.6个月、mPFS 11.1个 月。

总结

CIK细胞具有增殖快、杀瘤活性强、杀瘤谱广等优点，尤其对化疗耐药的肿瘤细胞也有效。基于CIK细胞的过继性细胞疗法在改善临床肿瘤治疗和改善各种恶性肿瘤患者的生活质量方面具有巨大潜力。

手术不能解决肿瘤细胞的扩散、转移问题，而放疗和化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也对正常细胞和机体免疫、造血功能造成损害。CIK细胞疗法具有低毒副作用，与常规疗法联用，有效降低常规疗法的副作用，提高患者的生活质量及机体的免疫和造血功能。

参考文献：

1.The dual-functional capability of cytokine-induced killer cells and application in tumor immunology.Human Immunology.2015

2.A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma.Onco.2016