术后意外的小细胞肺癌生存分析

小细胞肺癌恶性程度高、进展快、预后差，诊断时常伴有纵隔淋巴结转移或远处转移。小细胞肺癌以往被认为是系统性疾病，标准治疗以化疗和放疗为主，手术非常规推荐[1,2]。随着胸部CT查体的普及，越来越多的肺癌可以早期发现。术后病理证实为小细胞肺癌被称为术后意外的小细胞肺癌。术后意外的小细胞肺癌手术效果及预后情况尚未明确。本研究中，我们回顾性分析了术前无病理诊断、术后病理证实为小细胞肺癌患者的临床病理资料，总结了其临床病理特征、影像学表现，并分析了其生存情况及预后影响因素，为小细胞肺癌的术前鉴别诊断和外科治疗提供参考。

资料与方法

1．临床资料：

选取2000年1月至2020年10月在解放军总医院第一医学中心经手术治疗且术后病理证实为意外的小细胞肺癌患者。排除标准：(1)术前病理证实为小细胞肺癌；(2)行新辅助化疗。手术后病理证实为肺癌7285例，其中非小细胞肺癌7177例，小细胞肺癌108例，占比为1.5%。108例小细胞肺癌患者中，4例行新辅助化疗，本研究共纳入意外的小细胞肺癌患者104例，收集其临床病理资料及生存情况等信息。

2．术前检查：

患者术前常规行颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)或CT平扫、胸部CT平扫+增强、全身骨扫描、肝胆胰脾+肾上腺超声、颈部及锁骨上淋巴结超声排除远处转移，42例患者行支气管镜检查。29例患者行全身正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)检查。全组患者均行包括癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酶、细胞角质素片段19、鳞状上皮细胞癌相关抗原等的肿瘤标志物检测。

3．治疗方法：

全组104例患者均接受手术治疗，包括后外侧开胸及胸腔镜入路手术。手术方式包括肺楔形切除术、肺段切除术、肺叶或双肺叶切除术、袖式肺叶切除术、全肺切除术，除肺楔形切除术行纵隔淋巴结采样外，其余术式均行肺门纵隔淋巴结清扫术。术后病理分期参照美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第7版TNM分期。

全组患者术后均接受全身化疗，常用化疗方案为EP方案(依托泊苷+顺铂)、EC方案(依托泊苷+卡铂)和IP方案(盐酸伊立替康+顺铂)。42例患者行术后放疗，15例行预防性全脑放疗，5例行化疗+免疫治疗。

4．随访：

随访方式为门诊复查和电话随访。患者术后2年内每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次。复查内容包括颅脑MRI或CT平扫、胸部CT平扫、全身骨扫描、肝胆胰脾+肾上腺超声、颈部及锁骨上淋巴结超声、肿瘤标志物。总生存时间(overall survival, OS)定义为自手术日开始至任何原因死亡的日期或末次随访日期。随访截至2020年12月6日，随访2~152个月，中位随访时间为51个月。全组104例患者中，19例失访，失访率为18.3%。

5．统计学方法：

采用Stata 15.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。检验水准α＝0.05。

结果

1．临床病理特征：

104例患者中，男81例，女23例，年龄范围为35~80岁，年龄为(59.85±9.25)岁。就诊时有呼吸道症状(咳嗽、痰中带血等)44例，无症状60例(查体时偶然发现肺占位)。吸烟67例[重度吸烟51例(吸烟指数>600年支)]，无吸烟史37例。肺鳞癌病史1例，甲状腺癌病史2例，肺癌家族史15例。胸部CT表现为中央型占位27例，周围型占位77例。104例患者中仅1例表现为非实性结节，同侧肺内有伴随结节6例。CT示肺结节边缘光滑42例，边缘模糊62例；伴有空泡征3例。伴有纵隔淋巴结肿大39例，无明显淋巴结肿大65例。29例行全身PET-CT检查，标准摄取值(standard uptake value, SUV)为8.8±4.1。

2．手术及病理分期：

全组患者中，开胸手术及胸腔镜手术分别为52例。肺叶切除81例，全肺切除5例，双肺叶切除6例，亚肺叶切除12例。达到R0切除101例，R1切除3例。无围手术期死亡病例。病理结果显示，单纯小细胞癌96例，混合型小细胞癌8例，其中3例合并大细胞癌(大细胞癌比例分别为10%、50%和80%)，5例合并鳞癌(鳞癌比例分别为10%、20%、50%、90%和90%)。肿瘤长径范围为0.8~12.0 cm，长径为(3.6±2.0)cm。胸膜侵犯27例，伴肿瘤气管腔内播散2例，伴脉管内癌栓18例。病理分期方面，ⅠA期23例，ⅠB期9例，ⅡA期11例，ⅡB期22例，ⅢA期34例，ⅢB期3例，Ⅳ期2例。Ⅳ期患者中，2例均为术中发现胸膜结节，术中冰冻病理证实为转移。免疫组化结果显示，Ki-67为(75.5±13.2)%。

3．辅助治疗：

全组104例患者术后均进行了2~13个周期的辅助化疗，42例行放疗(Ⅰ期9例，Ⅱ期6例，Ⅲ期27例)，15例行预防性全脑放疗，5例行化疗+程序性死亡受体1抗体的免疫治疗。36例患者接受了二线治疗。

4．预后情况：

全组患者中，48例存活，中位OS为34.3个月，5年生存率为45.8%。Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者的5年生存率分别为52.1%、45.4%和27.8%(图1)。

5．影响因素分析：

年龄、手术入路、手术方式、N分期、TNM分期及脉管癌栓与总生存有关(均P<0.05；表1，图2)。N分期与总生存有关(P<0.05，表2)。

讨论

小细胞肺癌恶性程度高，疾病进展较快，中位生存时间为17个月，局限期患者5年生存率仅为10%[3]。目前，小细胞肺癌的治疗主要是以化疗为主的综合治疗，手术在小细胞肺癌治疗中的地位一直存在争议。前瞻性研究结果显示，小细胞肺癌未从手术治疗中获益[1,2]，手术在小细胞肺癌治疗中不被常规推荐。近10余年来，多个基于监测、流行病学和最终结果(surveillance, epidemiology, and end results, SEER)数据库和美国国家癌症数据库回顾性分析数据显示，Ⅰ期和Ⅱ期小细胞肺癌能从手术中获益，这也是美国国立综合癌症网络小细胞肺癌指南推荐T1和T2N0期患者选择手术的理论依据[4,5,6,7,8,9]。早期小细胞癌治疗首选手术的模式改变可能得益于PET-CT的普及使术前分期更加准确[10]。本研究结果显示，早期小细胞肺癌通过手术治疗取得了较好的5年生存率(45.8%)。

小细胞肺癌在临床表现上与非小细胞肺癌无差别，本研究中60例患者为查体时偶然发现肺占位。胸部CT影像学上，周围型小细胞肺癌结节边缘光滑的比例明显高于非小细胞肺癌，可能与肿瘤细胞生长较快、间质细胞较少有关[1,11,12]。因此，临床中查体发现边缘比较光滑的孤立性肺结节时，需警惕小细胞肺癌的可能，需与硬化性血管瘤、炎性假瘤等鉴别诊断。小细胞肺癌增生活跃，本研究中，28例患者行PET-CT检查示，肿瘤平均SUV为8.8，高于肺恶性肿瘤平均SUV[13]。

本研究中，全组患者中位OS为34.3个月，5年生存率为45.8%，与既往国内外回顾性研究结果[14,15]相似。肺叶切除仍是早期小细胞肺癌的首选手术术式，肺叶切除组较亚肺叶切除及全肺切除组患者的OS之间差异有统计学意义，这也与既往研究结果[7,16]相似。虽然小细胞肺癌的纵隔淋巴结受累几率高，本研究中，R0切除率仍高达97.1%(101/104)，这与严格的术前评估有关。

本研究结果显示，手术方式外、年龄、手术入路、N分期和脉管癌栓与总生存有关，淋巴结受累为总生存的独立危险因素。所以对于术前影像学评估怀疑有纵隔淋巴结受累情况时应争取术前淋巴结活检。

所有术后意外发现的小细胞肺癌在手术后均应接受系统的辅助治疗[17]。淋巴结受累患者除接受化疗外，建议行纵隔放疗[18,19]，本研究中术后放疗未见生存获益，这可能与病例数较少有关。既往基于SEER数据库的回顾性分析显示，术后单独放疗或化疗及胸腔放疗未获得生存获益[16]，可能的原因为患者的选择性偏倚，我们期待前瞻性研究或者大型回顾性研究加以验证。

本研究有局限性。本研究为回顾性研究，病例数较少，时间跨度较大，患者特征、术后治疗差异较大；本研究未设计将同期未行手术的早期小细胞肺癌做对照；本研究选取患者为术后偶然发现的小细胞肺癌患者，手术适应证选取和术前已知病理的小细胞肺癌有所不同，也未加入新辅助化疗。

综上所述，本研究显示，早期的小细胞肺癌包括I期、Ⅱ期和ⅢA期患者均能从手术中获益，推荐行标准的肺叶切除加系统性淋巴结清扫术，术后行系统性全身治疗。术前新辅助化疗或新辅助化疗联合免疫治疗是否能进一步延长生存时间，术后是否行胸腔放疗等一系列问题仍需随机对照的前瞻性研究来证实。

参考文献

[1]FoxW, ScaddingJG. Medical research council comparative trial of surgery and radiotherapy for primary treatment of small-celled or oat-celled carcinoma of bronchus. Ten-year follow-up[J]. Lancet, 1973, 2(7820):63-65. DOI：10.1016/s0140-6736(73)93260-1.

[2]LadT, PiantadosiS, ThomasP, et al. A prospective randomized trial to determine the benefit of surgical resection of residual disease following response of small cell lung cancer to combination chemotherapy[J]. Chest, 1994, 106(Suppl 6):320S-323S. DOI：10.1378/chest.106.6_supplement.320s.

[3]JännePA, FreidlinB, SaxmanS, et al. Twenty-five years of clinical research for patients with limited-stage small cell lung carcinoma in North America[J]. Cancer, 2002, 95(7):1528-1538. DOI：10.1002/cncr.10841.

[4]YangCJ, ChanDY, ShahSA, et al. Long-term survival after surgery compared with concurrent chemoradiation for node-negative small cell lung cancer[J]. Ann Surg, 2018, 268(6):1105-1112. DOI：10.1097/SLA.0000000000002287.

[5]WakeamE, VargheseTK, LeighlNB, et al. Trends, practice patterns and underuse of surgery in the treatment of early stage small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2017, 109:117-123. DOI：10.1016/j.lungcan.2017.05.004.

[6]WakeamE, ByrneJP, DarlingGE, et al. Surgical treatment for early small cell lung cancer: variability in practice and impact on survival[J]. Ann Thorac Surg, 2017, 104(6):1872-1880. DOI：10.1016/j.athoracsur.2017.07.009.

[7]CombsSE, HancockJG, BoffaDJ, et al. Bolstering the case for lobectomy in stages Ⅰ，Ⅱ，and ⅢA small-cell lung cancer using the national cancer data base[J]. J Thorac Oncol, 2015, 10(2):316-323. DOI：10.1097/JTO.0000000000000402.

[8]WakeamE, AcunaSA, LeighlNB, et al. Surgery versus chemotherapy and radiotherapy for early and locally advanced small cell lung cancer: a propensity-matched analysis of survival[J]. Lung Cancer, 2017, 109:78-88. DOI：10.1016/j.lungcan.2017.04.021.

[9]Network NCC. NCCN Guidelines Version 1. 2021 small cell lung cancer. Principles of surgical resection[EB/OL]. [2021-02-01]. http://guide.medlive.cn/2021.

[10]VeronesiG, BottoniE, FinocchiaroG, et al. When is surgery indicated for small-cell lung cancer？[J]. Lung Cancer, 2015, 90(3):582-589. DOI：10.1016/j.lungcan.2015.10.019.

[11]McWilliamsA, TammemagiMC, MayoJR, et al. Probability of cancer in pulmonary nodules detected on first screening CT[J]. N Engl J Med, 2013, 369(10):910-919. DOI：10.1056/NEJMoa1214726.

[12]OstDE, GouldMK. Decision making in patients with pulmonary nodules[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 185(4):363-372. DOI：10.1164/rccm.201104-0679CI.

[13]郑建国，屈婉莹，姚稚明，等. 18F-FDG PET/CT对不同大小孤立性肺结节的诊断价值[J]. 中华核医学杂志，2008, 28(3):170-173. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2008.03.009.

ZhengJG, QuWY, YaoZM, et al. 18F-FDG PET/CT in differential diagnosis of solitary pulmonary nodule with different size[J]. Chin J Nuclear Med, 2008, 28(3):170-173. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2008.03.009.

[14]YangHT, XuJL, YaoF, et al. Analysis of unexpected small cell lung cancer following surgery as the primary treatment[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2018, 144(12):2441-2447. DOI：10.1007/s00432-018-2766-6.

[15]余静，欧阳雯，黄朝，等. 局限期小细胞肺癌手术治疗的疗效分析及辅助治疗模式[J]. 中华肿瘤杂志，2020, 42(4):336-339. DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20190626-00397.

YuJ, OuyangW, HuangC, et al. Outcomes and the role of adjuvant therapy of limited stage small cell lung cancer undergoing surgical treatment[J]. Chin J Oncol, 2020, 42(4):336-339. DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20190626-00397.

[16]VarlottoJM, RechtA, FlickingerJC, et al. Lobectomy leads to optimal survival in early-stage small cell lung cancer: a retrospective analysis[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 142(3):538-456. DOI：10.1016/j.jtcvs.2010.11.062.

[17]YangCF, ChanDY, SpeicherPJ, et al. Role of adjuvant therapy in a population-based cohort of patients with early-stage small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(10):1057-1064. DOI：10.1200/JCO.2015.63.8171.

[18]WongAT, RineerJ, SchwartzD, et al. Assessing the impact of postoperative radiation therapy for completely resected limited-stage small cell lung cancer using the national cancer database[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(2):242-248. DOI：10.1016/j.jtho.2015.10.011.

[19]WakeamE, GiulianiM, LeighlNB, et al. Indications for adjuvant mediastinal radiotherapy in surgically resected small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2017, 103(5):1647-1653. DOI：10.1016/j.athoracsur.2016.11.039.

文章来源：肿瘤科空间 引文文献： 郭俊唐, 申磊磊, 梁朝阳, 等.  术后意外的小细胞肺癌生存分析 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(6) : 550-554. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210209-00126.