水凝胶在生物医学中的应用

水凝胶

1960年 Wichterle 和 Lim 通过将2-甲基丙烯酸羟乙酯与乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚合成了第一代水凝胶。1984年 Van Bemmelen 首次提出水凝胶这个术语。水凝胶（Hydrogel）是一种由天然或合成材料合成的亲水聚合物，具有三维网络结构。由于-NH2，-COOH，-OH等亲水基团的存在，水凝胶网络内部可以和水分子形成氢键，使得水凝胶能够吸收并保留大量的水分。水凝胶不仅具有高度的灵活性，还具有类似于活组织的软橡胶稠度，成为各种应用的理想物质。尤其是在生物医学领域的多个方面，取得了重大突破。

图1 水凝胶示意图

水凝胶在生物医学中的应用

水凝胶为细胞生长提供了一个生理上相似的环境，它们经常被用来模拟细胞外基质（ECM）。因此，水凝胶已被开发用于多种生物医学应用，包括创面敷料、药物传递与控释、组织工程等。

1、创面敷料

创面敷料可分为干式敷料和湿式敷料。常见的干式敷料如纱布等虽然对创面有保护作用，但是容易与伤口新生组织粘连，需频繁更换敷料，在更换敷料时伤口会再次损伤，导致伤口愈合速度慢，患者换药时疼痛不适。并且无法隔绝细菌的侵入，易造成痂下脓肿等。湿式敷料包括水凝胶敷料、水胶体敷料、泡沫敷料等。水凝胶由于其高含水量、生物相容性以及与人体大分子成分相似的结构，被认为是最佳的湿式敷料候选材料。因为它们可以在伤口部位提供潮湿的环境，帮助清除伤口渗出液，防止感染，并为组织再生提供合适的环境。此外，水凝胶可以降低疤痕形成的风险，并促进上皮细胞迁移到伤口。

图2 市面上不同形式的水凝胶创面敷料。(a)用于伤口敷料的水凝胶片；(b)用于坏死伤口和烧伤的非晶凝胶；(c) 水凝胶膜；(d)水凝胶浸渍纱布。

2、药物传递

由于三维网络结构和强大的保水能力，水凝胶已被广泛地用于包裹和控制释放治疗药物和蛋白质。负载药物的水凝胶在损伤部位可以作为一个持久释放药物的药剂库，不仅实现了药物的有效控释，还能提高药物的利用率。药物的传递可以通过扩散、溶胀的释放机制来控制。此外，通过选择可生物降解的水凝胶材料，甚至可以使凝胶控释系统从体内清除，以此降低对机体的损伤。在药物传递的应用中，这些水凝胶可能还需要通过其化学、微观或整体机械性能的变化来响应环境刺激。

图3 用于药物输送的水凝胶植入物

3、组织工程

生物材料的骨架结构在组织工程中扮演着重要作用，其能为细胞生长和新生组织形成提供机械支持和发育引导。水凝胶优越的粘弹性以及与细胞外基质（ECM）相似的特性，使其能够作为细胞支撑支架用于软组织再生。

在软骨和骨组织工程中，胶原水凝胶可以作为一种免疫调节支架来影响软骨的形成；在凝胶中添加成纤维细胞生长因子能够促进鼓膜的修复；富含血清蛋白的水凝胶还能促进椎间盘损伤的修复；在神经组织工程中，具有特殊的溶胀和力学性能的海藻酸盐水凝胶，可以在体外培养神经组织。如果能够建立适当的具有生物功能的骨架结构，再生细胞便可以在损伤组织中积累，并对基质中所设计的刺激因素做出反应，以引导有利的治疗过程发生。

图4 3D打印光聚合水凝胶在胫骨修复中的原理图。(A)生物墨水的组成；(B)水凝胶的3D生物打印过程；(C)胫骨修复实验原理图。

4、隐形眼镜

隐形眼镜主要有两种类型，刚性隐形眼镜和软性隐形眼镜。刚性隐形眼镜是由聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）聚合物制成的。它具有表面润湿性、高弹性模量和优异的耐久性，但不具有氧渗透性。1960年， Wichterle 和 Lim 首次描述了用于隐形眼镜和其他应用的水凝胶。基于聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)（PHEMA）的水凝胶体系是第一种用于制造隐形眼镜的水凝胶材料。随后，聚乙烯醇、聚丙烯腈等亲水性聚合物被研究用于制造水凝胶隐形眼镜。此外，研究人员还对硅酮和氟基水凝胶隐形眼镜进行了研究。硅基水凝胶隐形眼镜是当今主要的水凝胶材料之一。软性或水凝胶隐形眼镜应具有高含水量、氧渗透性和转移水的能力。常规水凝胶隐形眼镜的长期使用会引起角膜生理缺氧，影响角膜完整性和功能。硅基软性隐形眼镜的高透氧能力可以避免这些不良影响。但是硅基水凝胶隐形眼镜在长期使用后也可能影响角膜内稳态。

图5 隐形眼镜示意图

5、导电水凝胶

导电水凝胶（EHs）不但具有优良的物理、化学性质和生物相容性，而且具有导电聚合物材料的导电性和多重刺激响应性。EHs中的导电聚合物通常可以改善水凝胶的机械性能，使其更坚韧。

EHs可以作为细胞培养的基质和组织培养的框架，EHs还被应用于药物控制释放的智能载药体系，使药物定时、定点精确释放。由于EHs 能够对多重刺激信号进行响应并将其转化成电信号，因此可以作为化学传感器和生物传感器的核心部件。综合药物控释和生物传感这两大优势，可以将柔软的导电水凝胶器件植入人体，执行实时监测、治疗等功能。EHs还可以制作成智能电子设备，穿戴在人体表面。

图6 (a) 导电水凝胶(EHs)示意图。核心圈:三种类型的EHs。外圈:用于生物医学应用的EHs的五个关键特性。(b)基于EHs的生物医学应用，包括细胞培养、组织工程、生物传感器、控释和植入式电子器件。

水凝胶在生物医学中的应用前景

水凝胶作为一种极具发展前景的生物材料已在生物医学领域的多个方面产生了巨大的影响。虽然水凝胶在生物医学领域具有广泛的应用前景，但就目前的研究现状来看，只有少数具有生物功能的水凝胶在临床应用中初见成效。由于复杂的ECM在体外难以精确复制，因此，在体外构建动态的细胞生长发育微环境是未来进行水凝胶研究的一大挑战。此外，另一个亟待解决的问题是组织的血管网络重建。这不仅需要先进的组织工程技术构建3Ｄ仿生模型，还需要在血管再生术中考虑细胞与细胞间以及细胞与微环境间的联系，以使凝胶植入物能够与患者的血液循环系统融合，避免排斥。通过优化设计来进一步改善水凝胶的性能，其应用可能会扩大到生物医学领域的其它方面。

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