王丽教授解读St Gallen专家投票-BRCA突变早期乳腺

OlympiA、KEYNOTE-522、monarchE研究改变了HER2-乳腺癌辅助治疗的格局，以上三个研究中入组人群存在一定的重叠，对于携带BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者的辅助治疗，如何进行奥拉帕利、帕博利珠单抗、阿贝西利排兵布阵？第18届St.Gallen国际乳腺癌会议(SG-BCC)中就相关问题邀请专家进行投票，我们有幸邀请了王丽教授对投票结果进行解读。

（1）患者43岁，2期TNBC，淋巴结阳性，携带BRCA-1突变。患者接受了KN522方案的新辅助治疗。术中发现有残留疾病。在辅助治疗中，除帕博利珠单抗外，62%的专家选择还应接受奥拉帕利治疗。

王丽教授解读：

OlympiA研究纳入1836例gBRCAm HER2-高危早期乳腺癌患者，入组患者均接受过局部治疗和（新）辅助化疗，按1：1比例随机接受奥拉帕利300mg每日两次或安慰剂，治疗一年。主要终点为IDFS，次要终点包括DDFS、OS、安全性、生活质量等。研究解结果证实gBRCA突变、HER2-的高复发风险患者，与安慰剂相比，奥拉帕利辅助治疗显著改善IDFS（85.9% vs 77.1%; HR, 0.58; 99.5% CI, 0.41 - 0.82; P<0.001).）和4年OS（89.8% vs 86.4%，HR  0.68; 98.5% CI 0.47-0.97; P=0.009）。

KEYNOTE-522研究入组了1174例未经治疗、无转移的TNBC患者，按2:1比例进行随机分组。帕博利珠单抗（200mg/Q3W）或安慰剂均联合紫杉醇+卡铂（4周期）+阿霉素或表阿霉素+环磷酰胺（4周期），术后患者接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗9周期或至复发或不可耐受的毒性。对于达到pCR的患者，与安慰剂对照相比，继续帕博利珠单抗辅助治疗的3年EFS改善2%，在未达到pCR的患者中，帕博利珠单抗与安慰剂辅助治疗相比，EFS 的差异提升到10%，这表明接受化疗+帕博利珠单抗新辅助治疗后有残余病灶的患者，继续接受帕博利珠单抗治疗有明显的获益。

对于本案例中的患者：存在BRCA突变、化疗+帕博利珠单抗新辅助治疗后有残余病灶。根据 OlympiA和KEYNOTE-522研究可以选择帕博利珠单抗或奥拉帕利单药辅助治疗，但两种药物的联合使用也不失为一种新的选择。首先，临床前数据表明PARP抑制剂可以在肿瘤微环境中诱导T细胞募集，从而增强免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效。第二，一些临床试验评估了PARP抑制剂联合ICI在转移性或新辅助治疗中的疗效，MEDIOLA研究提示，奥拉帕利与免疫治疗（度伐利尤单抗）联合没有增加毒性。

目前，正在进行的II期WJOG14020B (NCT05485766)研究将证实奥拉帕利和帕博利珠单抗作为gBRCA突变EBC患者的新辅助和辅助治疗的疗效。期待其结果能为临床实践带来依据，使更多的患者获益。  

（2）患者43岁，3期乳腺癌，淋巴结阳性，ER阳性、HER2阴性，携带BRCA-2突变；接受剂量密集AC/T方案的辅助/新辅助化疗。在辅助治疗中，除最佳内分泌治疗外，37.25%的专家选择还应接受奥拉帕利治疗，49.02%的专家选择奥拉帕利和阿贝西利序贯治疗。

王丽教授解读：

OlympiA研究验证了奥拉帕利辅助治疗HER2阴性、gBRCA1/2突变、高危乳腺癌可显著改善IDFS和OS，虽然ER+患者较少，但gBRCA突变的 ER+患者明确获益

MonarchE研究中纳入的是完成乳房手术的激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阳性的高复风险的5637名早期乳腺癌患者，随机(1:1)分为2组：接受辅助内分泌治疗5-10年，同时服用（n=2808）或不服用（n=2829）阿贝西利2年。结果也证实了阿贝西利辅助治疗的IDFS获益，目前OS数据尚不成熟。

由于PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂均有骨髓抑制的作用，两种药物联合可能会叠加这一不良反应，因此全剂量的PARP抑制剂+CDK4/6抑制剂被认为是不可行的。但MonarchE研究允许患者在术后16个月内入组，所以可考虑序贯应用PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂，但这种给药方式并没有被药监部门批准。

因此，对于gBRCA突变、ER+的高危患者，奥拉帕利（1年）和阿贝西利（2年）序贯辅助治疗或许是最优的治疗方式。由于目前的证据显示奥拉帕利可获得OS的获益，相对于阿贝西利，奥拉帕利是更有益的选择。

（3）除其他标准治疗外，所有接受辅助/新辅助化疗的BRCA-1或BRCA-2突变患者都应接受以铂类药物为基础的治疗，50%的专家认为此观点错误，37%认为正确。

王丽教授解读：

Ⅲ期临床试验TNT研究，在BRCA1/2胚系突变亚组中，卡铂相较于多西他赛能显著提高晚期乳腺癌的客观缓解率（68% vs.33.3%，P=0.03）和无进展生存期（6.8 个月vs. 4.4个月，P=0.002）。但GeparSixto研究显示，与紫杉联合蒽环相比，在紫杉联合蒽环的基础上加用卡铂，BRCA1/2突变患者的pCR率（66.7% vs 65.4%）和无病生存（82.5% vs 86.3%）未进一步的提升。INFORM研究是一项随机、对照、多中心的II期临床研究，比较BRCA突变的乳腺癌患者中，单药顺铂与阿霉素+环磷酰胺治疗后的pCR率，结果表明顺铂组pCR率仅为18%，低于AC组的26%。

因此，在晚期乳腺癌治疗领域，铂类在BRCA突变患者中其疗效优于紫杉类，新辅助治疗中，含铂类药物的治疗方案在BRCA突变的患者中治疗优势不明显。因此BRCA突变的早期乳腺癌，新辅助/辅助治疗中应用铂类的使用还是需慎重。

专家介绍：

编辑|r.G

审核|王丽教授