瑞马唑仑临床应用专家指导意见

瑞马唑仑临床应用专家指导意见专家组　

执笔：杨建军

主审：邓小明  姚尚龙  俞卫锋  曾因明

国际麻醉学与复苏杂志,2023,43(06):561-566.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20230404⁃10008

EXPERT CONSENSUS

【专家共识】

瑞马唑仑（remimazolam）是一种新型短效的苯二氮类药物，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用。瑞马唑仑的临床应用正在快速拓展，但其临床用法尚缺少统一的指导意见，因此有必要制定《瑞马唑仑临床应用专家指导意见》，以便于其安全、有效地用于临床。

1  临床药理学

1.1　化学结构特征

瑞马唑仑是在咪达唑仑的苯二氮母环上引入可以水解代谢的丙酸甲酯侧链修饰而成。瑞马唑仑分子为游离碱，在水溶液中不稳定，成盐后可形成稳定化合物。目前上市的甲苯磺酸瑞马唑仑和苯磺酸瑞马唑仑均属于冻干粉针剂，使用前需用0.9%氯化钠注射液溶解，常配置成2 g/L（2 mg/ml）溶液使用。

1.2　药代动力学特征

在中国健康成年人受试者中，瑞马唑仑在单次静脉给药0.01~0.45 mg/kg（按甲苯磺酸瑞马唑仑计）内，给药后约1 min达到血药浓度峰值，分布体积为32.68~147.75 L，清除率为52.77~82.42 L/h，终末半衰期约为1 h。瑞马唑仑在健康成年人受试者中单次静脉给药0.01~0.30 mg/kg的代谢符合一级药代动力学特征，清除率与体重无明显相关性[1]。基于Ⅰ期单次给药数据的群体药代动力学模型模拟结果提示，瑞马唑仑以50 mg/h的速率持续泵注2~8 h，平均时量相关半衰期稳定在7~8 min[2]。

瑞马唑仑主要由血液中非特异性酯酶代谢为基本无活性的唑仑丙酸（活性约为瑞马唑仑的1/400），并主要由肾脏排出。目前研究认为，对于轻度或中度肝损害的患者，不需要调整瑞马唑仑剂量；但对于重度肝损害的患者，建议减量使用瑞马唑仑；肾功能不全基本不影响瑞马唑仑的药代动力学，因此，对于肾功能不全患者无需调整剂量[3]。

1.3　药效学特征

瑞马唑仑属于苯二氮类药物，作用于中枢神经系统γ氨基丁酸（γ⁃aminobutyric acid，GABA）A受体，具有剂量依赖性的镇静、催眠、抗焦虑及顺行性遗忘作用。瑞马唑仑具有剂量相关的镇静作用，镇静效果随剂量增加而增加。瑞马唑仑在中国健康成年人受试者中单次静脉给药0.15~0.25 mg/kg时3 min内达到最大镇静效果，约15 min恢复至正常意识水平；瑞马唑仑与BIS的剂量相关性不如丙泊酚，单次静脉给药0.22~0.32 mg/kg后，BIS值随剂量增加变化不大，BIS谷值通常在50~60。

瑞马唑仑在成年患者中单次给药≥0.05 mg/kg时即可产生镇静效果，导致患者意识丧失的ED50为0.11 mg/kg，95%有效量（95% effective dose， ED95）为0.19 mg/kg。随着患者年龄增加，瑞马唑仑有效镇静剂量降低，研究表明瑞马唑仑在<40岁、 40~60岁和61~80岁患者中导致意识丧失的剂量分别为0.25~0.33 mg/kg、0.19~0.25 mg/kg、0.14~0.19 mg/kg[4]。

2  临床应用     

甲苯磺酸瑞马唑仑于2019年在中国率先上市，苯磺酸瑞马唑仑于2020年最早在日本上市。目前，美国和欧盟已批准瑞马唑仑用于操作性诊疗镇静；中国、日本和韩国已批准其用于操作性诊疗镇静和全身麻醉。此外，瑞马唑仑在其他医学场景如ICU中的应用也在探索与实践中。

2.1操作性诊疗镇静/麻醉

根据临床需求，操作性诊疗可采用监测下麻醉、气管插管或喉罩全身麻醉，其均可使用瑞马唑仑联合阿片类等药物。在监测下麻醉过程中，瑞马唑仑因起效快、消除快、镇静效果可控性好、对循环和呼吸系统的抑制作用轻以及几乎无注射痛的特点，具有一定的临床优势[5⁃6]。

2.1.1消化内镜操作性诊疗的镇静/麻醉

胃肠镜诊断性检查或简单治疗镇静时，成年人可单独应用瑞马唑仑或联合阿片类药物以提高诊疗舒适度[7⁃9]。操作前可先给予镇痛药物，待镇痛药起效后缓慢静脉注射瑞马唑仑负荷剂量0.2~0.3 mg/kg，患者呼吸略缓慢但平稳、睫毛反射消失、全身肌肉放松即可开始内镜操作。操作过程中严密监测患者呼吸和循环情况，必要时给予辅助或支持呼吸与循环。如果诊疗时间稍长或操作刺激较强，根据患者体征，如呼吸加深、心率增快，甚至体动等，成年人可单次追加瑞马唑仑2.5~3.0 mg（15 min内追加次数不超过5次）或以0.5~1.5 mg·kg-1·h-1的速率持续泵注[10⁃13]。停止给药后10 min若改良警觉/镇静评分（modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale, MOAA/S评分）未恢复到5分，可给予氟马西尼拮抗。

对于较复杂或时间较长的胃肠镜操作性诊疗如内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP），复杂或明显影响呼吸的胃肠镜操作性诊疗如内镜黏膜下剥离术、经口内镜下肌切开术、经口小肠镜等，根据患者情况调整麻醉方案[14]。

2.1.2（支）气管镜操作性诊疗的镇静/麻醉

成年人简单的（支）气管镜操作性诊疗如（支）气管内活检等，可在充分表面麻醉后缓慢静脉注射瑞马唑仑负荷剂量0.2~0.3 mg/kg，然后采用静脉泵注瑞马唑仑维持镇静，初始泵注速率为1.0 mg·kg-1·h-1，根据镇静深度和操作的刺激强度调整瑞马唑仑泵注速度，最大速率≤1.5 mg·kg-1·h-1；如复合阿片类药物镇痛宜减少瑞马唑仑用量，可提高诊疗舒适度[15⁃18]。

对于较复杂或操作时间较长的（支）气管镜操作性诊疗，如（支）气管内异物取出、支架放置或取出、肿瘤摘除等，根据患者情况调整麻醉方案。

2.1.3　人工终止妊娠及宫腔镜诊疗的镇静

瑞马唑仑用于人工终止妊娠及宫腔镜诊疗的镇静时，建议先静脉注射适量阿片类药物，再缓慢静脉注射瑞马唑仑0.2~0.3 mg/kg，待患者处于深镇静状态，睫毛反射消失、呼之不应后可开始手术，术中可按需追加瑞马唑仑2.5~3.0 mg/次或持续泵注瑞马唑仑，初始速率1.0 mg·kg-1·h-1，最高不超过1.5 mg·kg-1·h-1 [19⁃22]。

2.2　全身麻醉

2.2.1　麻醉诱导

诱导方案中瑞马唑仑可按成年人剂量0.2~0.3 mg/kg静脉推注，或以6 mg·kg-1·h-1速率持续泵注≤3 min，麻醉深度不足时允许以12 mg·kg-1·h-1追加1 min，并联合使用阿片类镇痛药和肌松药，期间可采用BIS监测麻醉深度[23⁃28]。

瑞马唑仑也可与丙泊酚、环泊酚或依托咪酯配伍用于全麻诱导，并可显著减少各自药物的用量。研究显示与单用丙泊酚相比，瑞马唑仑复合丙泊酚用于全麻诱导时，低血压、呼吸抑制和注射痛的发生率明显降低，故配伍用药可更快达到满意的麻醉深度并降低诱导期间的并发症[29]。

有研究认为瑞马唑仑麻醉时BIS、患者状态指数（patient state index, PSI）值偏高，而Sedline®脑功能监护仪测量的边缘频谱频率（spectral edge frequency, SEF）或瞳孔直径参数可作为协助判断瑞马唑仑麻醉深度的指标[30]。

2.2.2　麻醉维持

瑞马唑仑可单独或复合丙泊酚、七氟醚、地氟醚等，联合阿片类药物维持合适的麻醉深度。术中可按需调整瑞马唑仑用量，建议泵注速率为0.2~1.0 mg·kg-1·h-1。研究显示使用瑞马唑仑全麻维持时，术中血流动力学更稳定 [31⁃33]。

临床观察发现长时间、大剂量应用瑞马唑仑麻醉可能导致苏醒延迟，但尚需进一步的临床研究来验证。对于长时间的手术，可在手术结束前提前停药或降低给药速度以加快拔管和苏醒；对于虚弱患者或ASA分级Ⅲ级以上的患者建议选择较小的剂量，必要时给予氟马西尼拮抗[34]。

2.3　区域阻滞辅助镇静

由于起效快、时量相关半衰期较短、呼吸循环抑制较轻的特点，瑞马唑仑适用于区域阻滞辅助镇静，以消除或减轻患者的焦虑和不适。建议成年人先给予负荷剂量0.1~0.15 mg/kg，随后持续泵注0.1~0.4 mg·kg-1·h-1维持合适的镇静深度。

2.4　ICU患者镇静

瑞马唑仑作为短效水溶性制剂，长时间使用不会发生高脂血症，不易蓄积，可作为ICU镇静用药。同时，瑞马唑仑对循环系统抑制较轻，对肝肾功能依赖小，对于肝肾功能不全或多器官功能障碍的重症患者具有一定优势，可能是ICU重症患者的合理镇静药物，但有待研究证实。目前，瑞马唑仑在ICU中的应用已在逐步开展，已报道的用法如下：

2.4.1　机械通气时镇静

瑞马唑仑应用于机械通气患者的镇静时，建议负荷剂量0.1~0.2 mg/kg静脉注射，维持剂量0.1~0.3 mg·kg-1·h-1静脉持续泵注以维持适宜的镇静深度[35⁃36]。此外，也可根据临床需求，采用瑞马唑仑联合右美托咪定或丙泊酚复合镇静，相关研究正在开展中[37⁃38]。

2.4.2　短时操作时镇静

由于起效快、恢复快的特点，瑞马唑仑可用于ICU患者各类短时床旁操作（如床旁纤维支气管镜诊疗、血管穿刺和脱机拔管等）的镇静，建议给药剂量为0.2~0.3 mg/kg，视操作需要可追加用量，每次追加剂量为2.5~3.0 mg。

2.5　特殊患者或特殊手术中的应用

老年患者对麻醉药物敏感性增加，而瑞马唑仑对呼吸系统和循环系统的抑制较丙泊酚小，可望提高麻醉安全性。多项研究显示，与丙泊酚相比，瑞马唑仑可显著降低呼吸抑制、低血压和心动过缓等不良事件发生率[39⁃44]。老年患者易发生术后谵妄，目前研究尚未发现瑞马唑仑可增加术后谵妄发生率[45]。

肥胖患者镇静后易出现低氧血症，且药物蓄积更严重，而瑞马唑仑对呼吸系统抑制较轻且不经肝肾代谢，已有研究显示与丙泊酚相比，瑞马唑仑用于肥胖人群中的安全性更好[46]。

对于孕产妇、儿童、严重肝功能损伤等特殊患者，以及心脏超声检查和清醒开颅手术、体外循环等特殊手术，瑞马唑仑的相关研究有限，尚处于探索阶段，需谨慎用药[47⁃48]。

3  不良反应及其防治

瑞马唑仑主要的不良反应为低血压和呼吸抑制，尤其是在剂量较大、注射速度较快时，且长时间、大剂量使用可能发生苏醒延迟。如发生低血压，可根据临床实际情况给予升压药物；如发生呼吸抑制需给予吸氧、托下颌、辅助呼吸等常规气道管理措施，多数患者在短时间内可缓解，少数患者需要呼吸支持。若发生疑似瑞马唑仑导致的呼吸抑制、低血压和苏醒延迟等不良反应，可采用氟马西尼拮抗。

其他不良反应包括恶心呕吐、血胆红素升高、头晕等。此外，文献报道国外使用瑞马唑仑可引起罕见的过敏反应，严重者甚至发生循环衰竭[49⁃51]，其原因尚不明确，但已有文献报道瑞马唑仑辅料右旋糖酐40可能触发免疫球蛋白 E 介导的过敏反应，尤其在输注速率较快的情况下 [52]。故使用瑞马唑仑时，应避免输注速率过快，一旦发生过敏反应，立即按照过敏反应的治疗原则进行治疗。

瑞马唑仑用于轻中度镇静时可由经过镇静培训的医师使用，镇静过程中必须始终监测呼吸循环功能，同时备有气道辅助措施、人工通气及其他复苏装置；用于深度镇静/麻醉时应由有经验的麻醉科医师使用。

4  注意事项

4.1　药物相互作用

瑞马唑仑与其他抑制中枢神经系统的药物合用时可产生协同效应，需减少给药剂量。瑞马唑仑在体内经非特异性酯酶代谢，原形药物及主要代谢产物均不是CYP450酶的底物，因此瑞马唑仑与经CYP450酶代谢的药物（如卡马西平、利福平、大环内酯类抗生素、三环类抗抑郁药等）相互作用的可能性很小。有研究报道维生素D受体的基因多态性可能会影响瑞马唑仑的药代动力学[53]。

4.2　禁忌证

对苯二氮类药物及本品任何成分过敏的患者、重症肌无力患者、精神分裂症患者以及严重抑郁状态患者禁用。

4.3　慎  用

循环呼吸功能受损、循环容量不足、肾衰竭、慢性肝功能不全或衰弱的患者应慎用本品。既往病史中已知有严重心绞痛发作、严重心律失常的患者应慎用本品。

使用本品可能导致头晕、头痛，并可能影响机体反应能力，建议给药后当天不要进行驾驶或操作机械等技能性工作。

长期酗酒及吸毒人群慎用本品。本品具有与咪达唑仑相似的滥用可能，临床使用中应警惕。

使用本品单次静脉给药时推注速度不宜过快，建议推注时长>30 s。

5  小结与展望

鉴于瑞马唑仑具有起效快、消除快，几乎无注射痛，产生顺行性遗忘，对呼吸系统和循环系统抑制轻微，对肝肾功能依赖小，同时具有特异性拮抗剂等特点，其适用于手术室外镇静/麻醉和手术室内全身麻醉，并且在区域阻滞辅助镇静和ICU患者镇静等领域可能具有较好的应用前景。但是该药的镇静/麻醉深度与BIS值的相关性及适宜麻醉深度监测指标的选定、临床长时间用药后的药代动力学特征、特殊患者的临床应用特点、对术后谵妄与术后认知障碍的影响等有待进一步探讨。

执笔：杨建军

主审：邓小明  姚尚龙  俞卫锋  曾因明

专家组成员（按姓氏音序排列）：

陈世彪（南昌大学第一附属医院）

邓小明（海军军医大学长海医院）

刁玉刚（中国人民解放军北部战区总医院）

董海龙（空军军医大学西京医院）

高鸿（中山大学附属第一医院贵州医院）

黄焕森（广州医科大学附属第二医院）

嵇富海（苏州大学附属第一医院）

李洪（陆军军医大学第二附属医院）

李军（温州医科大学第二附属医院）

李文志（哈尔滨医科大学附属第二医院）

刘敬臣（广西医科大学第一附属医院）

刘克玄（南方医科大学南方医院）

罗爱林（华中科技大学同济医学院附属同济医院）

缪长虹（复旦大学附属中山医院）

齐峰（山东大学齐鲁医院）

王东信（北京大学第一医院）

王锷（中南大学湘雅医院）

王英伟（复旦大学附属华山医院）

徐畅（郑州大学第一附属医院）

薛富善（首都医科大学附属北京友谊医院）

杨建军（郑州大学第一附属医院）

姚尚龙（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

于泳浩（天津医科大学总医院）

俞卫锋（上海交通大学医学院附属仁济医院）

曾因明（徐州医科大学）

张加强（河南省人民医院）

张野（安徽医科大学第二附属医院）

郑晓春（福建省立医院）