姑息治疗并非“临终关怀”，浅谈肝癌姑息治疗面对的障碍

对于终末期肝病(ESLD)的患者而言，肝细胞癌（HCC）是一种致命且负担沉重的疾病。HCC的治疗和不良反应会给患者带来痛苦。在这一背景下，引入姑息治疗有望解决患者的身体、情感和精神需求。越来越多的证据表明，在多个癌种诊断早期时引入姑息治疗可以改善患者多项指标。然而，由于种种障碍，大量患者无法在病程早期接受姑息治疗，并且病程晚期接受姑息治疗效果不佳。

HCC的病程多变

HCC病程的不可预测这在很大程度上归因于终末期肝病(ESLD)。ESLD是任何慢性肝病病程的最后阶段，其病因包括慢性HCV或HBV引起的病毒性肝炎、酒精性肝病以及以肥胖和代谢综合征为背景的NAFLD。慢性肝病导致肝硬化的发展，肝硬化是HCC的关键前兆。

HCC合并ESLD使得单个HCC患者的治疗不仅要考虑于肿瘤相关因素，还需额外关注ESLD的肝功能衰竭程度。由于潜在的ESLD，肝细胞癌患者同时患有肝衰竭和癌症的症状。前者的特征是黄疸、腹水、静脉曲张出血和肝源脑病。当与肝细胞癌及其漫长的治疗过程相结合时，具有这种典型双重表现的患者会承受严重的身体和心理负担。 

姑息治疗及其在HCC中的作用

姑息治疗是一个相对较新的学科，指南建议在病程早期实施姑息治疗。多学科护理已被证明可以通过缩短诊断后的治疗时间、提高对临床指南的依从性、提高分期和诊断准确性来提高HCC患者的总体生存期。Yopp等人的一项回顾性队列研究证明了这一点[1]，接受姑息治疗的患者在出现症状时出现的症状更少(64 vs 78%， P = 0.01)，诊断后的中位治疗时间更短(2.3个月vs 5.3个月，P = 0.002)，中位生存期更大(13.2个月vs 4.8个月，P = 0.005)。

HCC标准治疗方案与在此基础上引入早期姑息治疗的方案

对现有证据的回顾表明，姑息治疗整合的障碍分为四大类:数据限制、疾病因素、临床医生因素和患者因素。

数据的局限性

目前尚无指南指导在HCC的发展中引入姑息治疗的最佳时间点。随机对照试验显示了在晚期疾病早期引入姑息治疗的几个潜在障碍。首先，对于什么是“早期”存在很大争议。在一些试验中，“早期”姑息治疗被定义为与死亡时间或诊断时间有关[2]。一项文献综述发现，作者选择使用特定的疾病阶段来定义早期姑息治疗整合或使用评估工具评估疾病症状负担，这表明“早期引入”的标准化定义将是提高早期姑息治疗普及率的关键因素[3]。

其次，关于姑息治疗的文献存在重要的设计缺陷。所有最近发表的评估早期姑息治疗与患者结局之间关联的系统综述都报告说，大多数RCT的结果应谨慎看待，因为它们各自的结果都存在巨大的偏倚风险。这种偏倚源于试验之间在干预措施、终点和人群人口统计学方面的明显异质性。由于原始数据的巨大差异，世界各地主要肝病学会发布的临床指南均未能建议在诊断肝细胞癌早期引入姑息治疗。

疾病因素

如上所述，HCC和ESLD不可预测的病程使其预后不确定。除了肝硬化的潜在可逆性外，ESLD的病程在代偿期和失代偿期之间波动，因此很难估计不可逆肝功能衰竭的时间点。一项针对22名肝脏临床医生的调查研究发现，因为肝功能衰退难以预测，使医生更希望尝试使用侵入性的治疗来促进恢复，从而不愿与患者进行姑息治疗计划的讨论[4]。而侵入性治疗可能会对不适合进一步治疗的患者造成重大伤害。例如，通常用于中期疾病的经动脉化疗栓塞，如果在不适当的接受者中不正确地使用，可引起肝脏恶化。

临床医生的因素

临床医生对姑息治疗实施的障碍已经在数个文献中得到了很好的探讨。已经明确的一个主要障碍是医生对“姑息治疗”一词污名化的误解。将姑息治疗等同于临终护理的误解可能会影响HCC开始接受姑息治疗的时间。一些基于问卷的队列研究显示，一些医学肿瘤医生认为姑息治疗与癌症靶向治疗不兼容，只是一种临终关怀。

Ufere等人对396名肝病学家和胃肠病学家进行了一项大型横断面调查[5]，发现这些临床医生认为在ESLD患者中实施姑息治疗存在重大障碍，包括担心“姑息治疗”一词会破坏患者的希望(82%)，以及相信只有在积极治疗结束时才应该开始姑息治疗(81%)。

考虑到这一点，美国一家医院的姑息治疗部门将其名称改为“支持性治疗”，在前后比较中，转诊人数显著增加了41% (P < 0.001)，门诊患者转诊时间更早(9.2个月vs 13.2个月;P < 0.001)[6]。

最后，临床医生发现，在为等待肝移植等治愈性治疗的患者同时引入姑息治疗仍然困难。尽管在肝移植评估的同时接受姑息治疗转诊的ESLD患者症状控制能得到改善。

患者因素

很少有研究探讨HCC患者在诊断时及时引入姑息治疗的认识障碍。事实上，患者对待姑息治疗的态度受医生的观点影响，临床医生通常对提出姑息治疗的话题缺乏信心。

造成这一困境最重要的原因是缺乏关于姑息治疗原则的患者和护理人员教育，这加剧了患者的不安情绪。Zimmerman等人的一项纵向研究能够证明[7]，在对姑息治疗原则进行教育干预后，患者对姑息治疗的看法发生了暂时性的变化。干预后，患者报告对姑息治疗有了“更舒适”的态度，对疾病的恐惧得到了很大程度的缓解。Donlan等人发现[8]，接受姑息治疗教育后，许多参与者表示倾向于在ESLD治疗中尽早引入姑息治疗。

总结

在诊断时早期引入姑息治疗可以改善患者的预后。尽管如此，在肝细胞癌的标准治疗中，引入姑息治疗却因重重障碍而受到限制。

参考文献

1.Yopp AC, Mansour JC, Beg MS et al. Establishment of a multidisciplinary hepatocellular carcinoma clinic is associated with improved clinical outcome. Ann. Surg. Oncol. 2014; 21: 1287– 1295.

2.Kircher C, Hanna T, Tranmer J, Goldie C, Ross-White A, Goldie C. Defining and implementing early palliative care for persons diagnosed with a life-limiting chronic illness: a scoping review protocol. JBI Evidence Synthesis 2020; 18: 2335– 2341.

3.Janssens JP, Weber C, Herrmann FR et al. Can early introduction of palliative care limit intensive care, emergency and hospital admissions in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease? A pilot randomized study. Respiration 2019; 97: 406–415.

4.Low J, Davis S, Vickerstaff V et al. Advanced chronic liver disease in the last year of life: a mixed methods study to understand how care in a specialist liver unit could be improved. BMJ Open 2017; 7: e016887.

5.Ufere NN, Halford JL, Caldwell J et al. Health care utilization and end-of-life care outcomes for patients with decompensated cirrhosis based on transplant candidacy. J. Pain Symptom Manage. 2020; 59: 590–598.

6.Dalal S, Palla S, Hui D et al. Association between a name change from palliative to supportive care and the timing of patient referrals at a comprehensive cancer center. Oncologist 2011; 16: 105–111.

7.Zimmermann C, Swami N, Krzyzanowska M et al. Perceptions of palliative care among patients with advanced cancer and their caregivers. Can. Med. Assoc. J. 2016; 188: e217–e227.

8.Donlan J, Ufere NN, Indriolo T et al. Patient and caregiver perspectives on palliative care in end-stage liver disease. J. Palliat. Med. 2020; 24: 719–724.

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