耳聋和近视基因检测都出现基因检测怎么做？

遗传病基因检测导读：

在儿科、眼科及耳鼻喉科会遇到一种《遗传病临床诊断与检测指南》称之为耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征的疾病。该病的特征是双侧先天性或语前耳聋（感音神经性听力损失或听神经病谱系障碍）和高度近视（>-6 屈光度）。 在收集的经过基因检测和分子诊断确诊诊断的个体中，听力损失是进行性的，严重程度从中度到重度不等。 前庭测试正常。 近视是在婴儿期或幼儿期被诊断出来的。这种病在国际上及医学界又叫做Deafness and Myopia、High Myopia-Sensorineural Deafness Syndrome、Deafness and Myopia Syndrome、DFNMYP、High Myopia-Sensorineural Hearing Loss Syndrome、High Myopia and Sensorineural Deafness、Deafness, Cochlear, Plus、Myopia and Deafness。基因检测项目名称会是耳聋和近视基因分析、高度近视感觉神经性耳聋综合征全基因测序检测、耳聋和近视综合征分子诊断、DFNMYP遗传测试、高度近视感觉神经性听力丧失综合征致病基因鉴定基因解码、高度近视与感觉神经性耳聋基因查体、耳聋耳蜗Plus高通量测序基因检测、近视和耳聋分子检查。

DFNMYP的临床特征

耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征的特征是双侧先天性或语前耳聋（感音神经性听力损失或听神经病谱系障碍）和高度近视（>-6 屈光度）。在迄今为止报告的分子确诊诊断的个体中，听力损失是进行性的，严重程度从中度到重度不等。前庭测试正常。近视是在婴儿期或幼儿期被诊断出来的。

DFNMYP诊断/测试

通过在分子遗传学检测中鉴定SLITRK6中的双等位基因致病变异，在先证者中进行致病基因鉴定基因解码基因检测。

DFNMYP的治疗

对症治疗：对于听力损失：使用听力康复设备，包括助听器和振动触觉助听器；患有重度至极度感音神经性听力损失和听神经病谱系障碍的个体可考虑人工耳蜗植入术；参加适当的听力障碍早期干预和教育计划。针对近视：常规矫正屈光不正。

监测：至少每年进行一次耳鼻喉科和听力学评估；定期进行言语和语言评估以监测语言发展；定期进行眼科评估以监测高度近视的潜在并发症；由熟悉遗传性耳聋形式的临床遗传学家进行年度评估。

应避免的药物/环境：已知的听力损失环境因素（例如，大声噪音）和耳毒性药物。关于耳毒性药物，可以通过用药指导基因解码进行明确。

亲属及家人的疾病风险的评估：如果已知家族中的SLITRK6致病变异，分子遗传学检测可用于明确风险同胞的遗传状态。如果尚未确定分子诊断，则应考虑对有风险的同胞进行临床听力学和眼科评估。

遗传咨询

DFNMYP 综合征以常染色体隐性方式遗传。在受孕时，患者每个已出生或尝未出生的兄弟姐妹都有 25% 的机会受累，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不受影响且不是携带者。如果在受影响的家庭成员中发现了SLITRK6致病性变异，则可以对高危亲属进行携带者检测，并对高危妊娠进行产前检测。

高度近视感觉神经性耳聋综合征诊断

提示性发现

具有以下情况的个体应怀疑耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征：

中度至重度、双侧、先天性或语前感音神经性听力损失或听神经病谱系障碍（感音神经性听力损失源于内耳或听神经的问题）。听觉神经病谱系障碍的特征是正常的外毛细胞功能（存在耳声发射 [OAE] 和/或耳蜗微音），这表明听力损失是由异常的内毛细胞、突触或听神经功能引起的，可以通过听觉脑干反应 (ABR) 测试缺失或异常。

高度近视（g>-6屈光度）

无畸形面部外观和正常颞骨结构

无神经、结缔组织或其他眼部表现

高度近视感觉神经性耳聋确定性诊断

没有为 DFNMYP 综合征建立正式的临床诊断标准。

DFNMYP 的诊断是在具有上述提示性发现的先证者中确立的；在分子遗传学检测中鉴定出SLITRK6中的双等位基因致病变异（见表 1）证实了诊断。

分子遗传学检测方法可包括单基因检测、使用多基因检测包和更全面的致病基因鉴定基因解码基因组检测：

单基因检测。首先进行SLITRK6的序列分析。如果只发现一个或没有发现致病变异，可以考虑基因靶向缺失/重复分析。

可以考虑包括SLITRK6和其他有可能导致临床表征的基因组成的基因检测包。注意：(1) 基因检测包中包含的基因和用于每个基因的测试的诊断灵敏度因实验室而异，并且可能会随着时间而改变。(2) 一些多基因检测包中可能包括与病症无关的基因；因此，临床医生需要确定哪个多基因组最有可能以最合理的成本确定疾病的遗传原因，同时限制对不确定意义的变异的识别和无法解释潜在表型的基因致病变异。(3) 在一些实验室中，panel 选项可能包括定制实验室设计的 panel 和/或定制的以表型为重点的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。(4) 面板中使用的方法可能包括序列分析、删除/重复分析和/或其他基于非测序的测试。

可以考虑更全面的基因组测试（如果可用），包括外显子组测序、线粒体测序和基因组测序。此类测试可能提供或提示先前未考虑的诊断（例如，不同基因或导致类似临床表现的基因的突变）。致病基因鉴定基因解码是这一类测试的典型代表。

表1：用于耳聋和近视综合症的分子遗传学检测

基因

方法

方法可检测到的具有致病性变异 2的先证者比例

SLITRK6

序列分析

4/4 

基因靶向缺失/重复分析

没有报告

1.有关染色体位点和蛋白质的信息，请参见表 A. 基因和数据库。

2.有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息，请参阅分子遗传学。

3.序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关解释序列分析结果时需要考虑的问题，请单击此处。

4.基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可能包括定量 PCR、远程 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

高度近视感觉神经性耳聋的临床特征

高度近视感觉神经性耳聋临床描述

收集的最初的耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征的病例 来自土耳其、希腊和阿米什血统三个家族的九名仅有耳聋和近视的个体；发现所有九个都是SLITRK6致病变异的纯合子。

感音神经性听力损失 (SNHL)在所有受影响的个体中都是双侧的，一个是先天性的，8/9 是语言前的。SNHL 是进步的，所有人都需要助听器。听力损失的严重程度从中度 (2/9) 到重度 (5/9) 到重度 (2/9)。

来自内婚阿米什人人群的另外九名受影响个体的感音神经性听力损失在成年早期从中度发展为重度]。根据高度近视感觉神经性耳聋病案集，这是一种听觉神经病谱障碍，其特征是中耳肌肉反射 (MEMR) 和耳声发射 (OAE) 缺失、耳蜗微音 (CM) 大且延长、听性脑干反应 (ABR) 不同步以及进行性纯音听力损失。

受影响的人有正常的粗大运动发育。没有人有平衡问题、眩晕或头晕。来自每个家庭的一个受影响的个体的前庭测试和颞骨 CT 是正常的。

有 7 名可获得相关数据的人在婴儿期或幼儿期被诊断出近视。所有七个人的近视都很严重（范围：-6 至 -11 屈光度）并且需要矫正镜片。虽然没有近视治疗或并发症的详细信息，但在报告时没有在任何报告的个体中观察到高度近视的潜在并发症。

DFNMYP 综合征患者的寿命似乎没有改变；然而，经过分子学确诊的年龄最大的人只有 30 多岁。

高度近视感觉神经性耳聋基因型-表型相关性

迄今为止，所有报告的 DFNMYP 综合征患者都具有纯合 无义 SLITRK6变体。临床表型没有显着差异与特定基因型相关。

高度近视感觉神经性耳聋患病率

由于该综合征的罕见性，尚未确定患病率估计值。

高度近视感觉神经性耳聋遗传相关（等位基因）疾病

在没有任何其他耳聋和近视综合征发现的情况下，作为单个肿瘤发生的散发性肿瘤（包括乳头状甲状腺肿瘤）可能在SLITRK6中具有不存在于种系中的体细胞致病变异。在这些情况下，这些肿瘤的易感性是不可遗传的 [ Heiliger et al 2012 ]。有关详细信息，请参阅分子遗传学、癌症和良性肿瘤。

高度近视感觉神经性耳聋的鉴别诊断

需要特别考虑的耳聋和近视疾病包括：

斯蒂克勒综合征，一种临床可变的结缔组织疾病，其特征是眼、听、骨骼和口面部异常。眼部检查结果通常包括高度近视伴白内障和视网膜脱离。听力损失是传导性和感觉神经性的。听力损失的严重程度是可变的，可能是进行性的。Stickler 综合征，由COL2A1、 COL11A1或COL11A2突变引起，以常染色体显性方式遗传；由COL9A1、 COL9A2或COL9A3突变引起的 Stickler 综合征是常染色体隐性遗传方式。尽管近视和感音神经性听力损失是 DFNMYP 综合征的一部分，但患有 DFNMYP 综合征的个体并不表现出传统上在 Stickler 综合征患者中看到的骨骼和颅面表现。

Donnai-Barrow 综合征 (DBS)，一种多发性先天性异常综合征，其特征为典型的颅面特征、眼部表现、感音神经性听力损失、大脑异常、智力障碍和先天性膈疝和/或脐膨出。高度近视通常伴有视网膜脱离、进行性视力丧失和虹膜缺损。听力损失可能是进行性的且严重程度不同。颅面部的一系列表现通常包括明显的眼距过宽、大的前囟门、宽的中间缝、前发际的寡妇峰、凹陷的鼻梁、短鼻子和后旋耳。DBS可由LRP2突变引起，呈常染色体隐性遗传方式。与 DFNMYP 综合征患者相比，DBS 患者除了近视和听力损失外，还有多种先天性异常以及颅面和神经系统异常。

高度近视感觉神经性耳聋的治疗

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估（如果尚未完成）：

感音神经性听力损失和听神经病谱系障碍的听力学评估

近视和其他眼部合并症的眼科评估

通过早期干预/教育计划对听力受损者进行评估，包括儿童基线言语和语言评估

咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

针对症状的治疗

适当的治疗包括以下内容：

根据需要实施听力康复设备，包括助听器和振动触觉听力工具

考虑对重度至重度感音神经性听力损失和听神经病谱系障碍患者进行人工耳蜗植入 (CI)。虽然在耳聋和近视综合征患者中没有 CI 的报道，但在听神经病谱系障碍儿童中有 CI 的良好结果报道 [ Breneman et al 2012 ]。

参加针对听障人士的早期干预计划和教育计划，以最大限度地提高长期言语和语言成果

屈光不正的常规矫正

日常监测

以下是合适的：

至少每年进行一次耳鼻喉科和听力学评估

定期言语和语言评估以监测语言发展

定期眼科评估以监测高度近视的潜在并发症，包括白内障、青光眼和视网膜脱离

由熟悉遗传性耳聋形式的临床遗传学家进行年度评估

要避免情况

有听力损失的人应避免以下情况：

听力损失的已知环境因素（例如，嘈杂的噪音）

耳毒性药物

风险亲属的评估

评估先证者的年长和年幼的同胞是合适的，以便尽早确定哪些人会受益于及时治疗听力损失和近视。评估可以包括：

如果已知家族中的SLITRK6致病性变异， 则进行分子遗传学检测；

如果尚未建立分子诊断，则进行临床听力学和眼科评估。

有关为遗传咨询目的对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

高度近视感觉神经性耳聋遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、模式和影响的信息的过程，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定。下一节涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；它无意解决所有可能出现的个人、文化或伦理问题，也无意替代遗传学专业人士的咨询。-ED。

高度近视感觉神经性耳聋遗传方式

耳聋和近视 (DFNMYP) 综合征以常染色体隐性方式遗传。

高度近视感觉神经性耳聋家庭成员的风险情况

先证者的父母

受影响儿童的父母是专性杂合子（即，一种SLITRK6 致病性变异的携带者）。

尽管在一些携带者父母 中报告了早期和成年发病的低度近视（<-3 屈光度） ，但 SLITRK6杂合子没有发生听力损失或 DFNMYP 综合征的高度近视特征的风险。

先证者的同胞

在受孕时，受累个体的每个同胞都有 25% 的机会受累，有 50% 的机会成为无症状携带者，以及 25% 的机会不受影响且不是携带者。

杂合子（携带者）通常没有症状，也没有发生疾病的风险。

先证者的后代。DFNMYP 综合征患者的后代是 SLITRK6 致病性变异的专性杂合子（携带者）。

其他家庭成员。先证者父母的每个同胞都有50% 的风险成为SLITRK6致病性变异的携带者。

高度近视感觉神经性耳聋携带者检测

对高危亲属进行携带者检测需要事先鉴定家族中的SLITRK6致病变异。

相关遗传咨询问题

有关为早期诊断和治疗目的评估高危亲属的信息，请参阅管理、高危亲属评估。

生育计划

确定遗传风险、阐明携带者状态以及讨论产前/植入前基因检测可用性的最佳时间是在怀孕前。

向受影响的、携带者或有成为携带者风险的年轻人 提供遗传咨询（包括讨论对后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA库是 DNA（通常从白细胞中提取）的存储，以备将来使用。由于检测方法以及我们对基因、等位基因变异和疾病的理解在未来可能会得到改善，因此应考虑对受影响个体的 DNA 进行储存。

产前检测和植入前基因检测

一旦在受影响的家庭成员中发现了SLITRK6致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测。

医疗专业人员和家庭内部对使用产前检查的看法可能存在差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子遗传学

表A:耳聋和近视综合症：基因和数据库

基因

染色体位点

蛋白质

HGMD

临床变量

SLITRK6

13q31 .1

SLIT 和 NTRK 样蛋白 6

SLITRK6

SLITRK6

数据是从以下标准参考文献中汇编的：来自HGNC的基因；来自OMIM的染色体位点；来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（基因座特定、HGMD、ClinVar）的描述，请单击此处。

表 B:耳聋和近视综合症的 OMIM 条目（在 OMIM 中查看全部）

221200

耳聋和近视；DFNMYP

609681

类似 SLIT 和 NTRK 的家庭，成员 6；SLITRK6

基因结构。 SLITRK6包含两个外显子；外显子1 是非编码的。全长转录本跨越 6.6 kb (6,562 bp) 的基因组DNA。cDNA NM_032229.2包含 4199 bp ，编码 841 个氨基酸。有关基因和蛋白质信息的详细摘要，请参见表 A，基因。

致病变异。在 DFNMYP 综合征中描述了三种SLITRK6致病变异，都是无意义的。在阿米什人中不止一次观察到 c.1240C>T 变体。

表 2：SLITRK6致病变异

DNA核苷酸变化

预测的蛋白质变化

参考序列

c.541C>T

p.Arg181Ter

NM_032229 .2

NP_115605 .2

c.890C>A

p.Ser297Ter

c.1240C>T

p.Gln414Ter

正常基因产物。SLITRK基因家族编码六种神经元跨膜蛋白——主要存在于神经组织中——调节神经突生长和突触发育。

SLITRK6有一个细胞外 N 末端结构域，其中包含两个与 SLIT 结构域高度同源的富含亮氨酸的结构域；它还具有一个跨膜结构域和一个细胞内 C 末端，带有两个与 NTRK-神经营养蛋白家族的受体位点同源的保守酪氨酸磷酸化位点。SLITRK6在内耳中的表达促进感觉神经元的神经支配和存活。

与在发育中的小鼠大脑中广泛表达的SLITRK家族的其他成员不同， SLITRK6在胚胎和出生后生命期间在听觉系统中差异表达；在内耳中表达最强，而在丘脑和外侧膝状体核中表达适度。

异常基因产物。报道的致病性变异（损害 SLITRK6 的细胞表面表达和突触诱导活性）不会触发无意义介导的mRNA衰变，产生截短的产物，并且预计会导致功能丧失。然而，不能排除由于细胞内 C 末端结构域丢失而误导至细胞内空间的毒性功能获得机制的可能性。

癌症和良性肿瘤

使用芯片 CGH分析人类乳头状甲状腺癌 (PTC) 的拷贝数变化。与正常组织相比，在 16% 的 PTC 样本中检测到SLITRK6缺失。在甲状腺肿瘤转基因小鼠模型的 PTC 样本中未检测到缺失。