现在的肿瘤治疗越来越强调内科、外科、放疗科和病理科等多学科的配合,尽可能的最大化患者的生存时间,最大化患者的生存质量。
新辅助治疗,是相对于“术后”辅助治疗的另一种“辅助性”的治疗方案,和“辅助治疗”最大的区别在于,“新辅助”是在手术之前进行的,而“辅助治疗”则是在术后。
根据不同的肿瘤类型,新辅助治疗手段可能是化疗,内分泌药物,靶向药物,免疫药物,甚至是放疗。
新辅助治疗并不适用于所有患者,最常使用新辅助治疗的癌种,包括了乳腺癌、膀胱癌、肺癌、结直肠癌、脑瘤等。
为什么要用新辅助治疗呢?
早期肿瘤患者无需进行新辅助治疗,而晚期患者由于失去了根治肿瘤的机会,临床也不建议采取新辅助治疗, 局部晚期肿瘤患者是新辅助治疗的适用人群。
整体而言, 新辅助治疗目的是使肿瘤缩小,杀灭看不见的转移细胞,提高整体治疗效果。 对于不同的患者,使用新辅助治疗主要目的有所不同。
让本来不能手术的患者能够手术。 通过新辅助治疗让肿瘤降期,使不能手术的肿瘤转化为可手术的;
让本来需要全切的患者保住器官。 通过新辅助治疗让肿瘤缩小,手术可能变得更容易。比如将需要全切的乳腺癌转化为可保乳的情况,提高外科手术效果和患者生活质量;
了解患者肿瘤对什么药物敏感。 通过新辅助治疗,可以评估肿瘤对某些药物是否会响应,为手术后进一步治疗提供依据。
很多研究显示,使用新辅助治疗后,达到病理学完全缓解(pCR)的患者治疗效果更好,无进展生存期更长。
免疫治疗通过激活机体免疫抗肿瘤反应,从而达到杀伤肿瘤细胞的目的。抗PD-1/PD-L1疗法等的批准上市,使得肿瘤治疗步入免疫治疗时代。目前所有进行过的研究表明,新辅助免疫治疗联合化疗的疗效最优,优于手术前单独使用化疗或单独使用免疫治疗。
新辅助免疫联合治疗最新进展
肺癌新辅助免疫+化疗:较单化疗延长11个月
手术治疗是可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者的主要治疗策略,但手术后仍有30%-77%患者可能复发,远期生存率较差。研究显示,术后肿瘤细胞的微转移是术后复发的主要原因之一。而 术前新辅助治疗可减少肿瘤负荷,可潜在增加手术可操作性和根除微转移。
CheckMate -816全球大型临床研究,评估了术前三个疗程纳武利尤单抗(PD-1单抗)联合化疗新辅助治疗对比化疗,用于可手术NSCLC患者的疗效和安全性。CheckMate -816研究主要终点结果显示:术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者中,有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞,即达到病理学完全缓解(pCR),这一比例是化疗组(2.2%)近11倍。 纳武利尤单抗联合化疗可显著延长患者中位无事件生存期(EFS)至31.6个月 ,较单用化疗(20.8个月)延长近11个月,可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。
新辅助免疫联合治疗的EFS
2023年1月17日,纳武利尤单抗获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准新增适应症:联合含铂双药化疗,用于可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的新辅助治疗,无论PD-L1表达水平。 这是中国首个且目前唯一获批用于NSCLC新辅助治疗的免疫肿瘤疗法。
在肺癌新辅助治疗赛道上,中国团队也取得喜人的进展。3月2日,赫捷院士团队 在JTO杂志在线发表了关于新辅助免疫联合策略的II期研究进展。在65例可切除IIA-IIIB期NSCLC患者中,术前接受卡瑞利珠单抗(PD-1单抗)+阿帕替尼,后续接受了手术。研究结果显示,37例(57%)患者达到MPR,其中15例(23%)获得病理学完全缓解(pCR)。在鳞状NSCLC中观察到患者的病理缓解优于腺癌(MPR:64% vs 25%;pCR:23% vs 0%),影像学客观缓解率为 52%。
新辅助治疗+手术治疗后的病理缓解瀑布图
新辅助卡瑞利珠单抗+阿帕替尼在可切除IIA-IIIB 期 NSCLC 患者中显示出较好的抗肿瘤活性和安全性。结果提示,该联合方案可能是该类患者的潜在治疗选择。
肠癌新辅助免疫+放化疗:对微卫星稳定人群也有效
尽管免疫治疗在dMMR/MSI-H的结直肠癌患者群体中取得了令人满意的结果,但MSI-H/dMMR仅出现在15%~20%的Ⅱ/Ⅲ期及5%的Ⅳ期结直肠癌患者中,而绝大部分患者表现为对免疫治疗不敏感的微卫星稳定(MSS)或错配修复正常(pMMR)类型,因此如何通过联合治疗来提高pMMR/MSS人群免疫治疗的疗效已成为目前直肠癌研究的热点与难点。
大量研究表明,PD-1/PD-L1联合放疗可以对局部和远处肿瘤产生协同抗肿瘤作用。在直肠癌术前新辅助放化疗模式中联合使用PD-1/PD-L1可能会是未来新的突破方向。
VOLTAGE-A研究(NCT02948348)探索了术前长程新辅助放化疗序贯纳武单抗单药(PD-1单抗)治疗局部晚期直肠癌的临床疗效和安全性。先使用放化疗辅助治疗,完成后14天内开始使用纳武单抗。
研究纳入了42例cT3~4Nany M0期的中低位直肠癌患者,其中37例受试者为MSS型,pCR率30%;5例受试者为MSI-H型,pCR率60%。MSS型患者中,PD-L1+亚组的pCR率达75%,PD-L1-亚组的pCR率仅17%; CD8+T细胞/调节T细胞(CD8/eTreg)≥2.5亚组的pCR率达78%,CD8/eTreg<2.5亚组的pCR率仅13%。
术前放化疗加巩固纳武利尤单抗单药治疗
该研究结果提示PD-1/PD-L1抑制剂在直肠癌新辅助治疗中具有重要作用,pMMR/MSS型直肠癌患者也可能获益;MSS型直肠癌患者群体中,PD-L1+和高CD8/eTreg比值是免疫治疗获益的预测指标。
2021年ASCO大会公布了一项中国研究团队的II期临床研究——探索化疗和PD-1的使用顺序对局部晚期食管癌新辅助治疗效果的影响,给我们带来一些启示。
研究计划纳入30例T3,T4或淋巴结阳性的食管鳞癌患者,分配至序贯治疗组(n=15,化疗后2天给予特瑞普利单抗(PD-1单抗))和同时治疗组(n=15,同一天给予特瑞普利单抗和化疗)。
疗效评估:序贯治疗组和同时治疗组的pCR率分别为36.4%和7.7%。序贯治疗组的pCR率有更佳的趋势 (p=0.079),但两组的差异无统计学意义。
免疫治疗给药时间不同,疗效也不同
研究发现,特瑞普利单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌,免疫与化疗间隔48小时,相比同时给药,可获得更高的病理完全缓解率,延迟抗PD-1抗体的应用可能更有利于协同作用。
免疫治疗单抗给药的时间不同,疗效也有所不同。可能的作用机制是:活性恢复的T淋巴细胞很容易受到化疗药物的杀伤,因此在化疗药物在体内代谢完毕后再应用抗PD-1抗体,能最大限度地减少化疗对T细胞的杀伤,更大程度地发挥抗PD-1抗体的治疗效果。
总结
现在的肿瘤治疗越来越强调内科、外科、放疗科和病理科等多学科的配合,尽可能的最大化患者的生存时间,最大化患者的生存质量。
在这个理念的指导下,新辅助治疗、辅助治疗等概念开始逐渐兴起。如NK、CIK、DC-CIK等免疫细胞治疗联合传统治疗手段,可以对传统治疗手段增效,延长患者生存时间,降低传统疗法的副作用,改善患者生存质量。
随着“肿瘤精准医疗”概念的出现,新辅助手段也越来越丰富,曾经只有化疗,而现在是基于分子亚型的精准治疗,可以使用靶向治疗、免疫治疗联合化疗等。不断改进的新辅助治疗,将越来越多实现给肿瘤降期,从而可进行根治性切除手术,给患者带来福音。
参考文献:
1. Preoperative Chemoradiotherapy plus Nivolumab before Surgery in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer.Clin Cancer Res.2022
2. Efficacy, Safety, and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Camrelizumab and Apatinib in Patients with Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase 2 Clinical Trial, Journal of Thoracic Oncology .2023
3. Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC): Event-free survival (EFS) results from the phase 3 CheckMate 816 trial.AACR.2022
4.CALGB80403 (Alliance)/E1206: A Randomized Phase II Study of Three ChemotherapyRegimens Plus Cetuximab in Metastatic Esophageal and Gastroesophageal JunctionCancers[J]. J Clin Oncol, 2016
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