Cancer Res | 发现肺癌细胞干性的调控新机制

癌细胞中IgG表达升高与恶性肿瘤恶化和临床预后不良有关。越来越多的证据表明，非传统的唾液酸化修饰对癌症来源的IgG的功能至关重要，这表明需要更好地理解控制唾液酸化癌症IgG ( SIA-cIgG )表达和功能的调节机制。

2023年3月29日，北京大学邱晓彦团队在Cancer Research 上在线发表题为“A self-propagating c-Met-SOX2 axis drives cancer-derived IgG signaling that promotes lung cancer cell stemness”的研究论文，该研究进行了全基因组CRISPR激活筛选，确定了OCT4和SOX2是促进SIA-cIgG表达的关键因子。功能研究发现，SIA-cIgG通过激活c-Met/Akt/ERK信号通路轴相互刺激SOX2，构成SIA-cIgG/c-Met/SOX2/SIA-cIgG信号自传播回路。该信号环在许多上皮性癌症的干细胞样细胞中高度活跃，在体外和体内对癌症的干性至关重要。

值得注意的是，特异性识别SIA-cIgG上Asn162唾液酸化相关表位的单克隆抗体RP215有效阻断了SIA-cIgG驱动的信号环路。此外，在病人来源的异种移植模型中，RP215显著抑制肺癌细胞干性和肿瘤生长。总之，这些发现揭示了一个促进癌症干性的自蔓延c-Met /SOX2/SIA-cIgG信号环路，为癌症治疗提供了新的治疗策略。

免疫球蛋白( Igs )是由B系淋巴细胞产生的抗体分子，在免疫反应中起关键作用。在过去的几十年中，越来越多的证据表明Igs也由非B细胞表达，包括上皮细胞、心肌细胞、髓系细胞、生精细胞和神经元。值得注意的是，许多上皮性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌，以及间叶源性肿瘤和造血系统肿瘤，都有高水平的IgG表达，促进癌症进展、转移和耐药。了解肿瘤来源的IgG与B细胞来源的IgG在结构和功能上的差异，对于开发新的肿瘤治疗药物具有重要意义。IgG分子由两条重链( 55kD )和两条轻链( 25kD )组成。位于重链或轻链N末端的第一个功能域在IgG之间存在差异，称为可变区，而其余的功能域是恒定的，称为恒定区。前期研究证实，癌源性IgG的蛋白序列完全符合经典的B-IgG。作为一种典型的糖蛋白，IgG在恒定区的CH2结构域中的保守天冬酰胺位置297 ( Asn297 )被糖基化。然而，研究人员发现来源于上皮癌细胞的IgG在CH1结构域的Asn162位点表现出独特的N75糖基化。有趣的是，糖基化的癌源性IgG通过激活FAK - Src通路直接促进癌细胞的侵袭和转移。进一步研究发现，癌源性IgG的Asn162位点N -糖基化呈高度唾液酸化( SIA-cIgG )，可被单克隆抗体RP215特异性拮抗。此外，SIA-cIgG还通过与唾液酸结合受体唾液酸结合型免疫球蛋白样凝集素相互作用，抑制T细胞的活化和增殖，介导肿瘤免疫逃逸，这依赖于其唾液酸化修饰。以上研究结果表明SIA-cIgG的促肿瘤活性依赖于其在Asn162位点独特的唾液酸化修饰。尽管对SIA-cIgG的结构和功能有了一定的了解，但对其在基因组水平的异常激活却知之甚少。

实验设计（图源自Cancer Research ）肿瘤干细胞( cancer stem cells，CSCs )是一类具有高度自我更新、多能性和肿瘤起始能力的肿瘤细胞亚群，是肿瘤转移、复发和放化疗抵抗的主要来源。最值得注意的是，SIA-cIgG在上皮干细胞样癌细胞或复发性去势抵抗性前列腺癌细胞中高表达，并有助于肿瘤的起始、转移和耐药，提示SIA-cIgG在肿瘤干性中的重要作用。然而，目前对SIA-cIgG在肿瘤细胞中的表达调控及其在肿瘤细胞干性中的作用机制知之甚少。为了解决这个问题，该研究进行了全基因组CRISPR激活筛选，发现OCT4和SOX2直接结合SIA-cIgG的启动子并促进其在非95小细胞肺癌( NSCLC ) CSCs中的表达。值得注意的是，SIA-cIgG还通过刺激c96 Met/Akt/ERK信号通路轴激活SOX2，构成SIA-cIgG/c-Met/SOX2/SIA-cIgG的自增殖环路。重要的是，在体内，拮抗SIA-cIgG破坏了c -Met-SOX2信号，抑制了干性，抑制了肿瘤进展。总之，这项工作揭示了SIA-cIgG在CSCs中的一种新的调控机制，并指出了上皮性CSCs抑制肿瘤干性和治疗癌症的一个有前途的靶点。

参考信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-2733