家族性肾癌：新综合征和分子见解的影响

在全球范围内，RCC的发病率不断增加，400年估计有超过000万例新发病例[2018]。RCC包括许多具有不同分子驱动因素的组织学亚型[1]。透明细胞RCC（ccRCC）是最普遍的亚型，约占2%。其余亚型包括状、恐色、MiT 家族易位和其他罕见类型。许多这些组织学与不同的 RCC 遗传综合征相关。75年，世界卫生组织（WHO）对肿瘤的分类纳入了与遗传综合征特异性相关的亚型，包括遗传性平滑肌瘤病和RCC（HLRCC）综合征，以及SDH缺陷型RCC[2016]。随着病理学和分子特征学的最新进展，遗传性病因变得越来越明显。泌尿科医生、肿瘤内科医生和其他从业人员在识别家族性 RCC 方面发挥着关键作用。

自2010年本刊上一篇综述以来，我们对RCC遗传学的理解取得了进展，并描述了几种新的遗传综合征[4]。本综述将更新特征明确和新出现的遗传性RCC综合征的遗传和临床特征。我们将讨论双侧和转移性家族性RCC的当代外科和内科治疗，并评论临床上发现的可疑病例的筛选。

3. 证据综合

3.1. 遗传性 RCC 综合征的患病率和家族性肾肿瘤患者的识别

直到最近，还没有大规模的研究分析RCC病例中种系，可能是致病性或致病性的变异（以下统称为“致病变异”）的流行率。在癌症基因组图谱（TCGA）的努力下，还分析了种系，从而提供了对此类人群的估计[5]。在387例ccRCC病例中，6%具有种系致病变异。在状和疏色病例中，分别有9%和6%具有种系致病变异。虽然其中一些病例是由于众所周知的遗传综合征，但新出现的综合征的患病率可能比以前认为的要高。在ccRCC TCGA队列中，BAP1种系突变是第二常见的，在0.8%的病例中发现，并且与直到2011年才描述的遗传性肿瘤综合征有关。

有几种描述良好的遗传性RCC综合征，以及最近发现的综合征，其完整的临床谱仍在研究中（表1).临床特征因综合征而异。对于某些肿瘤，例如遗传性状RCC（HPRC），唯一的表现是肾肿瘤，而对于von Hippel-Lindau（VHL），通常存在其他肿瘤，例如视网膜和小脑血管母细胞瘤。即使在一个家庭中，也可能存在广泛的差异。

总结已知综合征、遗传改变、相关组织学和选定的相关肾外特征。还提供了初始筛查和监测建议示例。

*肾脏筛查建议适用于初始筛查。如果发现肾肿瘤或异常，则应由治疗提供者确定影像学检查间隔和方式。

虽然RCC患者的基因检测没有标准化的转诊标准，但美国医学遗传学学会已经概述了基因评估的转诊指征[6]。一些研究也提供了见解。一项分析了SEER-17项目和国家癌症研究所遗传性肾癌人群中肾癌的年龄分布[7]。在遗传性病例中，70% 的发病年龄在 46 岁或以下;这种年龄临界值最大限度地提高了基因检测的敏感性和特异性。两项研究评估了基因检测阳性相关因素，发现RCC癌发病年龄偏早似乎是唯一的预测因素[8，9]。另一项研究评估了因怀疑遗传综合征而未选择的晚期RCC患者种系致病变异的患病率[10]。在非ccRCC患者中，12%在RCC相关基因中具有种系致病变异。

3.2. 识别遗传性 RCC 综合征对手术治疗的重要性

识别临床综合征对于手术治疗至关重要。其他几项手术提供了治疗指南和手术注意事项概述[11，12]。简而言之，对于VHL、HPRC和BHD，肿瘤后通常进行主动监测，直至达到3cm，此时建议手术[13，14]。对于 HLRCC，肿瘤可能具有侵袭性并具有转移性，即使很小，并且 3 cm 规则不适用。对于其他综合征，例如 SDH 相关 RCC、BAP1-RCC 和 MITF 相关 RCC，完整的表型特征尚未确定，也没有可推广的手术建议。每个部分将讨论晚期RCC的进一步标准和临床试验选择。尽管从历史上看，转移性RCC的系统性治疗并不依赖于特定的遗传学，但最近的发展使这种前景充满希望。

3.3. VHL 综合征 （OMIM 193300）

VHL是一种常染色体显性遗传综合征，与多灶性ccRCC、肾囊肿、CNS血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤和其他肿瘤有关[15]。

3.3.1. 遗传学和基因功能 

VHL 

位于 3p25.3 上，编码 VHL 蛋白，VHL 蛋白是 VHL 复合物的重要组成部分。VHL复合物靶向缺氧诱导因子（HIF），通过泛素化降解蛋白酶体。几乎所有VHL患者的肿瘤都会失去剩余的等位基因，最常见的是失去杂合性（LOH）。VHL失活导致HIF-1和HIF-2及其下游靶标的积累，包括血管内皮生长因子（VEGF）、葡萄糖转运蛋白-1、血小板衍生生长因子-b和转化生长因子-a，这可能导致RCC的发展。

种系VHL相关肿瘤的基因组分析揭示了肿瘤的演变以及患者间和患者内的异质性[16，17]。除了常见的3p丢失外，患者内肿瘤是克隆独立的，在VHL / 3p创始事件之后显示出不同的分子轨迹。

3.3.2. 临床/影像学特征

根据嗜铬细胞瘤的风险，VHL疾病传统上分为1型和2型，1型家族的风险要低得多[18]。基因型-表型研究表明，嗜铬细胞瘤的风险与错义突变有关，而RCC发病年龄较早，RCC和视网膜血管瘤的风险更高，无义或移码突变，而不是缺失或错义突变[19]。VHL 综合征的其他表现见表1并在其他专题中进行了总结[15，20]。

在VHL病患者中，RCC的终生风险约为70%，平均年龄为40-45岁，比美国RCC的平均年龄表现早约1年[15，19]。肾脏通常有许多囊性和实性病变，从简单到复杂，大多数为低级别。囊性肿块通过单个囊肿的固体成分来测量。

3.3.3. 形态特征 

VHL 综合征患者的肾脏表现包括内衬平淡的单纯囊肿、21-22 层透明细胞、具有更复杂上皮增殖的非典型囊肿、肾实质中透明细胞增殖的分散聚集体、囊肿内或非囊性肾实质新发的 ccRCC[23，24]. VHL患者的ccRCC通常表现出低核分级和分期，因为它们经常被密切监测和早期移除。最近的研究报道了罕见的肿瘤，要么表现出透明细胞状（ccPap）样特征，要么根据形态学标准和免疫谱由ccPap组成[3，<>]。然而，这些肿瘤中存在 <>p 丢失表明它们与散发性 RCC 不同，并且可能反映了 VHL 患者中更广泛的 ccRCC 疾病。

3.3.4. 管理 

对于局部肾肿瘤，手术治疗仍然是主要治疗方法。无论采用何种手术方法，肿瘤都通过眼球摘除术切除，以最大程度地减轻肾脏对手术室中可见的任何肿瘤或超声检测到的肿瘤的体积，并最大限度地保留肾实质。监测肿瘤，直到最大的实体瘤或实体成分达到3cm[25]。在手术复发病例中，通常需要重复手术切除[26]。

靶向 VEGF 的酪氨酸激酶抑制剂对局部种系 VHL 相关 ccRCC 有效。一项帕唑帕尼治疗VHL患者的2期试验显示，13例患者中有42例（31%）出现客观缓解，包括31例RCC中的52例（59%）[27]。另一项试验纳入了15例接受舒尼替尼治疗的VHL病患者以评估毒性，结果发现28例肾肿瘤患者出现部分缓解[<>]。

VEGF抑制剂治疗VHL综合征转移性ccRCC疗效的数据有限，但已有报道部分缓解[29]。在斑马鱼模型中，HIF2a小分子抑制剂逆转了VHL综合征的临床表型，并将VHL−/−胚胎部分从早期致死性中解救出来[30]。一项正在进行的 2 期试验正在测试 HIF-2 α 抑制剂 PT2977 在 VHL 相关 RCC （NCT03401788).

3.4. 遗传性平滑肌瘤病和 RCC （OMIM 150800）

HLRCC 是一种常染色体显性遗传综合征，与皮肤和子宫平滑肌瘤和 RCC（最近称为 HLRCC 综合征相关 RCC）的风险增加有关。

3.4.1. 遗传学和基因功能 

HLRCC 是由 FH 突变引起的，FH 编码克雷布斯循环酶富马酸水合酶 （FH），其催化富马酸盐水合为苹果酸。90% 的家族存在种系突变和伴随的肿瘤中第二等位基因缺失，但在散发病例中也可见 FH 的双等位基因体细胞失活。FH失活通过抑制脯氨酰羟化酶稳定HIF-1α导致假缺氧状态[31，32]。无法通过克雷布斯循环代谢葡萄糖会使细胞转向糖酵解代谢。最近的研究还表明，富马酸盐在FH缺陷肿瘤中的积累导致抗氧化反应基因的上调，这一特征在遗传性和散发性2型状RCC中都有[33，34]。过量的富马酸盐可抑制参与组蛋白和DNA去甲基化的α-酮戊二酸依赖性双加氧酶[35]。富马酸盐可能通过触发上皮到间充质转化作为表观遗传修饰因子[36]。Sulkowski等人[37]的工作还表明，富马酸盐升高会抑制同源重组DNA修复途径，可能使细胞容易受到聚（ADP）-核糖聚合酶（PARP）抑制剂的合成致命靶向。

3.4.2. 临床/影像学特征 

虽然皮肤和子宫平滑肌瘤的外显率较高，但RCC的外显率仍不完全清楚，范围为2%-21%[38，39]。由于症状，受影响的女性通常在年轻时接受子宫切除术治疗。皮肤平滑肌瘤表现为坚硬的肉色至浅红色/棕色丘疹，可能不明显。这些患者的肾肿瘤可在年轻时发生，一些患者推荐在11岁时开始腹部影像学检查（特定病例）[39]。HLRCC相关性RCC通常具有侵袭性，常表现为转移性疾病，尤其是通过淋巴结链[40]。FH缺陷肿瘤完全依赖于糖酵解来产生能量，这解释了它们在正电子发射断层扫描中对FDG的高摄取[41]。副神经节瘤/嗜铬细胞瘤患者也很少检测到种系FH突变[42]。

3.4.3. 形态学特征 

HLRCC 综合征相关 RCC 被添加为 WHO 肿瘤分类中的新肿瘤实体。肿瘤往往表现出混合的结构特征。除状外，还可看到一系列生长模式，包括肾小管状、肾小管状、肾小管囊性、实性、囊性元素、肉瘤样分化以及集合管癌样或肾小管囊样癌样区域[43，44]。HLRCC肿瘤的一个标志性细胞学特征是一个非常突出的嗜酸性粒细胞核仁，周围环绕着清晰的光晕。然而，仅凭这一特征不足以特异性和/或敏感性，无法确定诊断。免疫组织化学检测半胱氨酸残基共价修饰为S-（2-琥珀酰基）半胱氨酸或FH表达缺失已被用作检测FH缺乏症的辅助试验[45-47]。这些辅助工具的开发已经改进，并证明了病理检查在HLRCC患者诊断中的关键作用。随着诊断性生物标志物利用率的增加，罕见的FH缺陷型RCC伴低级别形态学特征的病例也有报道[48，49]。

3.4.4. 管理 

HLRCC 是所谓的“3 cm 规则”的一个例外，因为它们被认为转移得早，因此应及时广泛切除。转移性疾病没有标准的治疗方法;然而，除了已经批准用于所有RCC的药物外，正在研究其他几种方法。虽然肿瘤细胞中的FH缺乏使其对葡萄糖剥夺敏感，并且抑制糖酵解是一种合理的策略，但一项病例报告未能显示糖酵解抑制剂2-脱氧-d-葡萄糖的活性[50]。美国国家癌症研究所正在研究贝伐珠单抗和厄洛替尼的组合，其想法是VEGF和表皮生长因子受体阻断的联合会损害血液流动和葡萄糖输送到肿瘤。试验的回顾性和中期结果都表明，该方案可以实现客观的反应，现在这是国家综合癌症网络（NCCN）指南列出的非ccRCC方案。

3.5. BHD 综合征 （OMIM 135150）

BHD是一种常染色体显性遗传综合征，特征为皮肤病变、肺囊肿、自发性气胸和多灶性肾肿瘤[51]。

3.5.1. 遗传学和基因功能 

BHD是由FLCN肿瘤抑制基因突变引起的;野生型等位基因中经常观察到伴随的LOH或体细胞突变[52，53]。据我们所知，尚未观察到散发性疏色性RCC中的FLCN突变。例如，最近的TCGA分析没有发现任何FLCN突变，尽管整个17号染色体丢失很常见。

3.5.2. 临床/影像学特征 

大多数 BHD 患者从第 3 个十年开始出现纤维毛囊瘤（主要发生在面部和上躯干的良性光滑丘疹），但也可能有肢端脊索。双侧肺囊肿和伴随气胸的风险也很常见[54]。大约三分之一的BHD患者发展为多种组织学的肾肿瘤，如下所述。

3.5.3. 形态特征 

相关的RCC

主要具有杂交或疏色组织学类型，但也有报道过状RCC、ccRCC和血管平滑肌脂肪瘤（AML）[55]。在 50% 的病例中观察到的最具特征性的肿瘤类型是混合型瘤（肿瘤细胞瘤和疏色 RCC 的混合特征），这些应提示对 BHD 进行遗传学评估。肾肿瘤周围的肾实质常显示肿瘤细胞增多的特征，如许多镜下癌细胞结节、由癌细胞内衬的囊肿以及非肿瘤性肾小管的癌细胞改变[56]。

3.5.4. 管理 

BHD 肿瘤和疏色肿瘤在小时往往是惰性的。达到 3 cm 的肿块通常采用保留肾单位的方法进行处理。转移很少见，尤其是在常规监测和管理中，但通常可由透明细胞或透明细胞或状特征的肿瘤发生。在一项由115名种系FLCN携带者组成的系列研究中，在未接受常规监测的许多个体中，有14人患有肾癌，其中50人转移。[<>]. 由于已有少数转移性BHD RCC病例报道，因此最佳全身治疗方法尚不清楚。

3.6. 遗传性状 RCC （OMIM 164860）

HPRC是一种常染色体显性遗传综合征，受累个体有发生多灶性1型状RCC的风险[30]。

3.6.1. 遗传学和基因功能 

HPRC 是由 MET 原癌基因中的致病性激活变异引起的，该基因位于编码受体酪氨酸激酶的 7 号染色体中。其配体（一种肝细胞生长因子）的结合激活MET并下游与细胞增殖和存活相关的多个信号级联[34]。TCGA显示，几乎所有状1型RCC都有7号和17号染色体的增幅，17例中有75%有MET突变，包括36种种系致病变异[<>]。

3.6.2. 临床/影像学特征 

HPRC 的标志是多灶性和双侧状肾肿瘤。与其他RCC综合征不同，没有已知的肾外表现。发病年龄可能有所不同，据报道，年龄仅 30 岁;但到100岁时，外显率似乎接近80%。与散发性状RCC一样，HPRC肿瘤通常为低血管，在计算机断层扫描（CT）扫描上静脉造影剂后仅增强10-30个Hounsfield单位。在超声图像上，病变通常与背景肾实质等声，并且可能被漏诊，因此建议进行 CT 或磁共振成像进行监测。

3.6.3. 形态

学特征 

Lubensky 等人 [57] 描述了来自种系或体细胞 MET 突变患者的状 RCC 的组织学特征。所有种系病例在大体检查时均有多处双侧肿瘤，大多数（16例中的21例）在严重正常的实质中存在状肾腺瘤或微小状肾病变。所有 MET 突变肿瘤均具有明显的状/肾小管状特征，并具有状 1 型组织学;大多数肿瘤为ISUP1级或2级，尽管也观察到一些3级肿瘤。

3.6.4. 管理 

HPRC个体的肾肿瘤通常随访至3cm[37]。对于晚期疾病，在 HPRC 和散发性状 1 型 RCC 患者中鉴定出激活性 MET 突变，导致了 MET 途径抑制剂的试验。在状RCC患者中评估了MET、VEGFR2、RON和AXL的泛激酶抑制剂Foretinib[58]。福替尼似乎对MET中种系致病变异的患者最有益;50 名患者中有 10 名 （9%） 出现部分缓解，而 57 名散发患者中有 <> 名 （<>%）。

3.7. 遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征 （OMIM 185470）

SDH基因（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和SDHAF2）的致病变异与副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤和RCC的发生有关[52]。SDH缺陷的RCC被添加为WHO肿瘤分类中的新肿瘤实体[3]。它们的特征是 SDHB 的免疫组织化学表达缺失，这表明 SDH 复合物的破坏，而不仅仅是 SDHB 突变。SDH缺陷型RCC患者最常有SDHB突变，但也有其他SDH基因突变的报道[59]。

3.7.1. 遗传学和基因功能 

SDH 是一种线粒体酶复合物，由四个蛋白质亚基（SDHA、SDHB、SDHC 和 SDHD）组成。该酶在克雷布斯循环中催化琥珀酸氧化为富马酸盐。克雷布斯循环酶的突变使细胞转向葡萄糖摄取增加、有氧糖酵解和脂肪酸合成。

3.7.2. 临床/影像学特征 

SDH缺陷型RCC的患病率尚不清楚，但据估计占所有RCC的0.1-0.2%[59]。一项小型病例系列研究显示，发病年龄较早（中位年龄30-40岁，范围为15-72岁），双侧肿瘤罕见[60，61]。肿瘤可表现出攻击性行为，一项病例系列研究中33%的患者发生转移性疾病[59]。Andrews等人[62]估计SDHB突变携带者发生RCC的终生风险约为5%。与HLRCC相关的RCC类似，SDH缺陷的RCC似乎对FDG高度狂热[63]。

3.7.3. 形态学特征 

SDH缺陷型RCC的特征是具有空泡化细胞质的肿瘤细胞和含有絮凝材料苍白嗜酸性粒细胞液的细胞质内含物[64]。这些内含物对应于超微结构检查中的巨大线粒体。提示根据IHC评估SDH的提示特征包括：具有实体结构的单形性肿瘤肾肿瘤、瘤内肥大细胞和絮状物质的细胞质包涵[64]。IHC显示SDHB缺失是这些肿瘤的敏感和特异性标志物，应及时进行遗传学评估[59]。

3.7.4. 管理

考虑到即使小肿瘤也有转移的可能性，SDH 种系致病变异患者的 RCC 治疗应与 HLRCC 类似，并积极广泛切除。一旦转移，这些通常以类似于其他RCCs的方式进行治疗，尽管对这种疾病的认识正在产生新的治疗靶点。例如，SDH缺陷型RCC和HLRCC对糖酵解途径的依赖性增加表明，葡萄糖摄取、糖酵解和脂肪酸合成抑制剂可以利用这一脆弱性[65]。范德他尼联合二甲双胍治疗 SDH 缺陷型 RCC 和 HLRCC 的临床试验正在进行中（NCT02495103).

3.8. BAP1 肿瘤易感综合征 （OMIM 614327）

BAP1 肿瘤易感综合征是一种常染色体显性遗传综合征，与间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤、RCC 和可能的其他恶性肿瘤的风险增加有关。

3.8.1. 遗传学和基因功能 

BAP1位于3p21.1上，编码一种多功能蛋白，最初发现该蛋白与BRCA1无名指结合并增强BRCA1介导的细胞生长抑制[66]。随后发现它与ASXL1相互作用，形成Polycomb基团抑制性去泛素酶复合物，该复合物通过介导组蛋白H2A和HCFC1的核去泛素化在染色质中起关键作用[67]。BAP1 改变见于约 10-15% 的散发性 ccRCC。

3.8.2. 临床/影像学特征 

BAP1的种系突变于2011年首次与癌症有关，当时研究发现黑色素瘤和间皮瘤的风险增加[65，68]。2013年，一些研究小组发现了种系BAP1突变，这些突变在多例ccRCC病例的家族中共同分离，表明RCC是该综合征的核心肿瘤之一[69，70]。然而，与BAP1综合征相关的全谱肿瘤是持续分析的主题。

BAP1携带者发生RCC的风险估计为10%，但由于确定偏倚，这一数字可能被夸大[71]。由于报告的病例数量很少，BAP1相关RCC的表型仍未完全阐明。目前已有主要报道的ccRCC病例，但至少已有10例已发表的非ccRCC病例[1]。携带者是否出现早发型 RCC 仍不得而知。具有BAP1突变的体细胞ccRCC与肿瘤分级较高和生存率降低有关，但这是否也适用于种系BAP72相关RCC仍需进一步研究[73，<>]。

3.8.3. 管理 

目前，BAP1相关RCC的治疗与散发性RCC相似，但一些中心已出现积极结局，建议考虑早期干预和密切筛查[12]。虽然没有针对种系 BAP1 致病变异个体进行癌症筛查的循证指南，但共识建议建议每年进行腹部影像学检查以筛查 RCC。

3.9. 结节性硬化症复合体 （OMIM 191100）

结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是皮肤异常，神经认知缺陷和脑损伤，肾肿瘤和其他疾病。

3.9.1. 遗传学和基因功能 

TSC 是由 TSC1 或 TSC2 中的杂合种系致病变异引起的，它们充当肿瘤抑制因子。TSC1和TSC2是异源三聚体复合物的一部分，其作为Rheb的GTP酶激活蛋白起作用，而Rheb又结合并激活mTOR复合物1（mTORC1）。mTORC1是生长和代谢的主要调节剂。大约三分之二的TSC患者有新发突变。

3.9.2. 临床/影像学特征 

TSC是一种多器官综合征[74]。几乎所有 TSC 患者都有相关的皮肤表现，包括色素减退性斑疹、面部血管纤维瘤和甲周纤维瘤。大多数患者有中枢神经系统病变（包括皮质发育不良、室管膜下结节，以及室管膜下巨细胞星形细胞瘤（频率较低）。相关的神经系统疾病包括癫痫发作和自闭症谱系障碍。其他表现包括肺淋巴管平滑肌瘤病 （LAM）（主要影响女性）、心脏横纹肌瘤和视网膜错构瘤。国际TSC共识会议的诊断标准于2012年更新。

TSC 患者发生良性 AML（见于 50-70%）、囊肿、肿瘤细胞瘤以及更罕见的恶性 AML 和 RCC 的风险增加。在一项散发性和TSC AML病例系列研究中，TSC携带者AML发病的平均年龄为26岁，肿瘤见于儿童期。急性出血是 AML 患者最受关注的风险。新发疾病或 TSC2 突变的患者发生 AML 和肾囊肿的风险可能更高。

高达5%的肾肿瘤是恶性的，最常见的是ccRCC，通常在年轻时发生。AML 通常在 CT 图像上包含对应于脂肪含量的低衰减区域。然而，22/<>的TSC患者表现为血脂贫乏的AML，这种血脂可能增强，因此与其他肾肿瘤鉴别具有挑战性[<>]。通常需要活检来区分脂肪贫乏的 AML 和肾肿瘤。

3.9.3. 形态学特征 

TSC 相关的 RCC 表现出一系列组织形态。最近的系列描述了具有独特特征的肿瘤亚群：一些具有透明细胞和状/肺泡结构和纤维肌基质，类似于ccRCC或TCEB1突变的RCC;一些类似疏色或肿瘤细胞瘤;其他肿瘤具有颗粒状嗜酸性粒细胞质和未分类特征[75-77]。近期报道的以体细胞TSC1/TSC2/MTOR突变为特征的散发性RCC与TSC患者的肿瘤在形态学上重叠[78，79]。

3.9.4. 管理 

在可疑实体瘤的情况下，建议进行活检，因为许多实体瘤是良性低脂 AML。治疗取决于肾脏肿块的组织学类型和大小。对于富含脂质或活检证实的低脂 AML 病例，监测是首选方法，直到最大肿瘤达到约 4 cm，此时考虑选择性血管栓塞。重要的是要承认，4 cm 阈值是基于 AML 管理的历史数据，基于更高的自发性出血倾向。监测这些患者超过4厘米并非不合理。恶性肿瘤通过手术切除治疗。

这项随机安慰剂对照的EXIST-II.试验评估了依维莫司在118例AML患者中的疗效（113例TSC患者和80例散发性LAM）[50]。缓解率（所有目标AML的总量减少42%或更多）为0%，依维莫司与安慰剂组为0%（p < 001.<>）。如果停用依维莫司，可以观察到肿瘤再生。基于这些发现，依维莫司被美国食品和药物管理局批准用于TSC相关的AML。

3.10. 其他家族性综合征

其他遗传综合征与RCC风险增加有关。PTEN 错构瘤综合征/考登综合征 （OMIM 158350） 是一种多器官综合征，易患多种良性和恶性肿瘤，乳腺癌、甲状腺癌和子宫内膜癌的患病率很高;巨头畸形;等条件。一项研究估计RCC的终生风险高达34%，40岁时风险增加[81]。在 219 例具有 PTEN 突变的前瞻性累积个体中，4 名 （82%） 患有 RCC;已有状RCC、疏色性RCC和ccRCC患者的报道[83，145001]。遗传性甲状旁腺功能亢进性颌骨肿瘤综合征（OMIM 73）是一种由CDC84突变引起的遗传性常染色体显性遗传疾病，其特征是易感甲状旁腺腺瘤、骨化性颌纤维瘤和肾脏异常（最常见的是肾囊肿），但也包括ccRCC和肾母细胞瘤[<>]。

MITF E318K变体与黑色素瘤或RCC或两种癌症的风险增加五倍有关。虽然没有可用的指南，但如果有 RCC 和黑色素瘤的家族或个人病史，应考虑转诊进行遗传咨询。体质 3 号染色体易位也被确定为在有多个 RCC 病例的家庭中共存，如果怀疑遗传性 RCC，可以考虑进行易位检测。对于没有RCC个人或家族史的3号染色体易位个体，RCC的风险尚不清楚，风险可能与易位类型有关[85]。

许多具有多例 RCC 且没有其他综合征特征的家庭没有确定的 RCC 相关种系突变。这些家庭应尽可能参加临床研究。

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4. 结论

遗传性 RCC 综合征由几种不同的遗传改变引起，涉及广泛的临床表现和不同的 RCC 发病率。随着测序的进步和更广泛的应用，RCC的新遗传原因正在被发现。参与VHL相关ccRCC发病机制的分子途径在开发现已成为散发性RCC标准的抗VEGF药物中被成功利用。同样，在过去几年中，已经看到了令人兴奋的临床前和临床数据，这些数据利用了其他致癌途径，例如由MET激活驱动的途径或由异常代谢物积累引起的途径。

Carlo MI, Hakimi AA, Stewart GD, Bratslavsky G, Brugarolas J, Chen YB, Linehan WM, Maher ER, Merino MJ, Offit K, Reuter VE, Shuch B, Coleman JA. Familial Kidney Cancer: Implications of New Syndromes and Molecular Insights. Eur Urol. 2019 Dec;76(6):754-764. doi: 10.1016/j.eururo.2019.06.015. Epub 2019 Jul 18. PMID: 31326218; PMCID: PMC7673107.