内卷加剧？PARP7前景如何？

2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元。对治疗癌症以及其他慢性疾病的先进靶向疗法的需求激增，正在促进市场的增长。根据未来市场洞察(FMI)， PARP抑制剂市场的需求预计将超过84.3亿美元，在2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长。奥拉帕尼仍将是全球市场上最受欢迎的药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上。FMI指出，PARP抑制剂估计占全球细胞毒性药物市场收入份额的28.5%以上。

图1 PARP抑制剂的全球市场预测

PARP7继续内卷

阿斯利康作为PARP赛道的老大哥，自然不会错过这一巨大市场，根据智慧芽新药情报库，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期。阿斯利康为构筑护城河，开发了高选择性的PARP1抑制剂AZD5305和AZD9574（入脑）。PARP酶家族亚型众多，下一代抑制剂主要针对其家族的各个亚型，同时开发新适应症（脑转移癌症、自免疾病等）。

图2 根据AZ的先导化合物优化得到atamparib（RBN2397）

PARP7是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，它催化adp-核糖的单个单位转移到底物上以改变其功能。PARP7是肿瘤细胞核酸感知的负调控因子。抑制PARP7在肿瘤模型中可恢复I型干扰素(IFN)信号通路对核酸的响应。恢复信号可以直接抑制细胞增殖和激活免疫系统，这两者都有助于肿瘤的消退。

临床前成功的POC，以及通路已经验证过了成药性，让PARP7成为一个颇具吸引力的靶点。AZ最早关注到PARP7抑制剂的成药潜力。在智慧芽专利数据库搜索到的最早一篇PARP7抑制剂的专利来自AZ的WO2016116602 (A1)，优先权日为2015年1月，但PCT并未进入具体国家。

RBN2397结构公布加剧国内公司内卷

如图2，Ribon Therapeutics以AZ的化合物为先导，设计的分子基于吡啶嗪酮核，之前通过片段筛选被确定为主要抑制monoARTs的优势结构，并用于获得PARP酶的NAD+竞争性探针，保留了哌啶酰胺的linker，继续结构优化得到RBN2397。来看一下时间线，2019.9.4，Ribon Therapeutics启动RBN-2397的一期临床研究；2019.11.7，Ribon Therapeutics的PARP7抑制剂专利公开（WO2019212937）；2020.4.28，Ribon Therapeutics在AACR会议上披露RBN-2397临床前数据，并在poster中公布其结构；国内公司也同时开启了fast follow。

在智慧芽新药情报数据库搜索PARP7，可以看到众多国内公司已经纷纷参与到PARP7抑制剂的开发中。如成都百裕、南京明德、诺沃斯达、加科思、海思科、杭州英创、齐鲁、英硒智能、轩竹、誉祥、上海优理惠生、武汉人福、重庆财富生物等十几家公司，成都百裕follow的最快，其PARP7专利的最早优先权日为2020.11.27。令人奇怪的是，并未看到国外公司follow的专利公开。至于AZ为何没有推进PARP7项目，可能和市场前景关系较大，奥拉帕尼仍是全球市场上最受欢迎的PARP抑制剂药物，到2022年占PARP抑制剂销售额的62.9%以上，AZ也有奥拉帕利的迭代产品在开发中。

表1 研发机构热力图（部分）

RBN2397的临床前景如何？

RBN-2397先进行了单药临床研究，爬坡阶段中，纳入50例患者；通过剂量方案和相对生物利用度评估测试了25毫克至500毫克的BID给药，最常见的肿瘤类型为乳腺(n=8)、肺部(n=7)和结肠(n=5)。二期推荐（RP2D）的剂量为200 mg BID，与微粉片剂一起连续给药。剂量扩大阶段中，入组患者53例；SCCL(22例)、HNSCC(17例)、HR+乳腺(14例)；RBN-2397在RP2D具有良好的耐受性，在观察到的暴露下具有生物和抗肿瘤活性。

图3 RBN2397的一期临床方案

单药RBN-2397具有良好的安全性和耐受性，具体表现在以下几点。只有5例(4.9%)发生了与治疗相关的急性肺泡损伤；28例(27.2%)发生了不良事件导致的治疗中断；12例(11.7%)患者因不良事件中断治疗。与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低。

总体看来，RBN-2397耐受性良好，大多数AE为轻度至中度，并且在剂量递增和扩大队列研究中，初步观察到抗肿瘤活性，剂量递增:HR+乳腺癌患者1例PR，13例SD且临床获益> 4个月；扩大剂量:1例HNSCC 病人缓解, 4例SD，且临床获益> 4个月。在所有评估的基线活检中均可见PARP7表达，与基质细胞相比，肿瘤细胞中PARP7表达更高。

在大多数肿瘤类型的扩展队列患者中，CD8+ T细胞和/或颗粒酶B表达增加，表明RBN-2397治疗后存在适应性免疫诱导，RBN-2397诱导肿瘤特异性IFN通路激活并增加免疫细胞浸润到患者肿瘤，为诱导适应性免疫反应提供了证据。这些数据证实了PARP7作为一种新的抗癌治疗靶点，并证实了RBN-2397的机制。支持了正在进行的RBN-2397联合派姆单抗(NCT05127590)和纳武利尤单抗(jRCT2031210373)的临床试验。

PARP其他亚型仍具有巨大的潜力

已有17个PARP成员被报道，其中16个具有PARP催化活性。如图4所示，根据催化功能的不同，PARPs又分为多聚PARPs (PARP1、PARP2、PARP5a、PARP5b)、单ADP-核糖转移酶(PARP3、PARP4、PARP6−PARP12、PARP14−PARP16)和无催化活性的PARPs (PARP13)。其中，ADP-核糖转移酶在细胞增殖、代谢与凋亡、细胞周期调控、免疫应答等方面发挥重要作用。

图4 PARP各个亚型参与蛋白质的翻译后修饰（TNKS1/2=PARP5a/5b）

除了PARP1的作用外，TNKS1−2目前正在作为癌症的潜在治疗靶点进行研究，这主要是因为它们在控制Wnt/β- catenin信号通路方面的作用。TNKS1−2通过PARylation和靶向蛋白进行蛋白酶体降解来控制蛋白质复合物和蛋白质稳定性。在Wnt/β-catenin信号通路中，它们控制所谓的“β-catenin破坏复合体”，由轴蛋白、酪蛋白激酶1、腺瘤性大肠息肉病(APC)、糖原合成酶激酶3 GSK3和蛋白磷酸酶2A组成。TNKS抑制剂可用于治疗一系列癌症，包括结肠癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、脑癌。

图5 TNKS抑制剂的结构

如图5，已经开发了几种TNKS抑制剂，如化合物E744969和STP100270(结构未公开)，这些化合物已在临床研究中取得进展，即使化合物E7449表现为TNKS1−2和PARP1−2的双重抑制剂。其他TNKS抑制剂，如RK287107 和OM-153正在临床前研究中进行评估。此外，PARP10抑制剂、PARP14抑制剂、PARP11抑制剂、PARP15抑制剂、PARP6抑制剂、PARP12抑制剂都在进行广泛的研究。

总结

PARP抑制剂市场前景广阔，上市的第一代PARP抑制剂都是针对PARP1和PARP2的双重抑制剂，因为对PARP2的抑制会带来血液学相关毒性。AZ等公司率先开发了高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305、AZD9574等。

PARP蛋白家族亚型众多，其他亚型的成药性也在逐步验证中。Ribon Therapeutics走在最前列，开发的PARP7和PARP14选择性抑制剂都已进入临床。其中PARP7选择性抑制剂RBN-2397目前处于临床一期，从公布的部分临床数据看，与已批准的PARP1/2抑制剂相比，血液学毒性发生率较低，且机制上支持与免疫检查点抑制剂 PD1抗体的联用。

然而，PARP7赛道却极其拥挤，国内多达十几家药企follow这个靶点，不乏第一梯队的biotech如加科思，传统药企齐鲁药业、CRO龙头药明康德，以及AI公司英硒智能。足以可见国内药企对这个靶点的重视，但是，根据专利所披露的结构来看，同质化极其严重，未来哪家公司能够脱颖而出仍不明朗。

参考资料：

1.https://www.futuremarketinsights.com/reports/parp-inhibitors-market.

2.Gru.研发前沿|枯燥数据背后的秘密. Minions的新药研发随笔.

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7.谁能接班奥拉帕利？智慧芽新药科讯.

8.智慧芽新药情报库.