Cancer Cell：肿瘤微环境中的细胞成分

癌症代表复杂的生态系统，包括肿瘤细胞和大量非癌细胞，嵌入改变的细胞外基质中。肿瘤微环境 (TME) 包括多种免疫细胞类型、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、周细胞和各种其他组织驻留细胞类型。这些宿主细胞曾经被认为是肿瘤发生的旁观者，但现在已知它们在癌症的发病机制中起着关键作用。TME 的细胞组成和功能状态可能因肿瘤发生的器官、癌细胞的内在特征、肿瘤阶段和患者特征而有很大差异。  荷兰癌症研究所Karin E. de Visser和瑞士Lugwig癌症研究所Johanna A. Joyce在Cancer Cell发表综述文章，回顾了 TME 在癌症进展的每个阶段的重要性，包括肿瘤起始、进展、侵袭和内渗到转移扩散和生长。  了解疾病进展的肿瘤细胞内在、细胞外在和系统介质之间复杂的相互作用对于合理开发有效的抗癌治疗至关重要。

肿瘤微环境中的细胞成分

1. CD8+ T 细胞

CD8+ T 细胞是抗肿瘤免疫反应中强大的效应细胞。CD8+ T 细胞可以通过其 T 细胞受体 (TCR) 与癌细胞表达的 MHC 肽复合物结合来特异性识别癌细胞。TCR 参与后，CD8+ T 细胞通过颗粒酶和穿孔素介导的细胞凋亡或通过 FASL-FAS 介导的细胞死亡破坏靶细胞。     在肿瘤中，可以发现许多不同的 CD8+ T 细胞状态。通常瘤内 CD8+ T 细胞具有功能失调或衰竭的表型。免疫检查点封锁旨在释放 CD8+ T 细胞对癌症的反应。 

2. CD4+ T 细胞  

CD4+ 辅助性 T 细胞影响多种其他免疫细胞；特别是，它们有助于有效的 CD8+ T 细胞反应。在癌症中，CD4+ T 细胞扮演着双重角色。特别是CD4+ T 细胞的 Th1 亚型通过帮助抗肿瘤细胞毒性 CD8+ 细胞和 B 细胞以及通过产生干扰素 γ (IFNγ) 和 TNF-α 直接杀死癌细胞来发挥抗肿瘤发生功能。另一方面，Th2 亚型分泌具有促肿瘤功能的抗炎介质。     越来越多的证据表明，CD4+ T 细胞可能在免疫检查点阻断 (ICB) 的功效中发挥重要作用。   

3. 调节性 T 细胞 (Tregs)   

调节性 T 细胞 (Tregs) 是 CD4+ T 细胞的高度免疫抑制亚群，充当免疫稳态的守门人。Treg 可细分为胸腺来源的和外周诱导的 Treg。在癌症中，Tregs 通过不同的机制抑制有效的抗肿瘤免疫。他们的确切效应程序取决于上下文相关的线索。     Treg 靶向癌症疗法正在研究中，但鉴于 Treg 在预防自身免疫方面的关键作用，因此具有挑战性。  

4. B 淋巴细胞  

B 淋巴细胞是体液免疫的关键介质。在癌症中，B 细胞可以通过抗体依赖性细胞毒性和补体激活发挥抗肿瘤作用。B 细胞可以存在于瘤内三级淋巴结构 (TLS) 中，在那里它们通过抗原呈递促进 T 细胞活化。B 细胞还可以通过分泌抗炎和促血管生成介质、免疫复合物和补体激活来促进炎症和免疫抑制，从而支持肿瘤生长。免疫抑制性 B 细胞亚群 Bregs 参与免疫耐受。  

5. 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)  

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 代表高度可塑的免疫细胞群，具有促肿瘤和抗肿瘤发生功能。TAM 包含来自不同来源的多个子集（卵黄囊来源的组织驻留巨噬细胞或骨髓来源的浸润性巨噬细胞）。此外，多个 TAM 子集在肿瘤中共存。     TAM 的促肿瘤发生功能包括促进血管生成、免疫抑制、转移形成和治疗抵抗，同时 TAM 还可以通过直接吞噬癌细胞或激活抗肿瘤免疫反应来抵消癌症进展。   

6. 中性粒细胞  

中性粒细胞是血液中最丰富的免疫细胞。除了募集到原发性肿瘤外，中性粒细胞还经常积聚在携带肿瘤的宿主的血液和远处器官中。     根据 TME 的提示及其成熟状态，中性粒细胞可以发挥抗肿瘤或促肿瘤发生的功能。它们的全身积累有助于远处器官的免疫抑制和细胞外基质 (ECM) 重塑，从而促进（预）转移性生态位形成。癌症中的中性粒细胞多样性和可塑性是一个深入研究的话题。    

7. 单核细胞 

单核细胞在血流中循环并迁移到组织中，在那里它们分化为巨噬细胞和树突状细胞 (DC)。存在几种单核细胞亚型，包括经典单核细胞、非经典单核细胞和中间单核细胞。最近的单细胞 RNA 测序研究证明了额外的单核细胞亚群。     在癌症中，单核细胞发挥促肿瘤和抗肿瘤功能。单核细胞可以产生杀肿瘤介质并刺激自然杀伤 (NK) 细胞。然而，在 TME 中，它们有助于免疫抑制、ECM 重塑、血管生成和癌细胞内渗。此外，它们分化为支持肿瘤的 TAM。   

8. 树突状细胞  

DC 是一组多样化的抗原呈递细胞，对于启动和调节适应性免疫反应至关重要。通过整合来自 TME 的信息并将其传递给其他免疫细胞，尤其是 T 细胞，DC 有可能形成抗肿瘤免疫。然而，肿瘤反过来又采用多种策略来限制和操纵 DC 活性以逃避免疫控制。利用 DC 的力量提高免疫治疗反应和开发基于 DC 的疫苗是癌症研究的一个活跃领域。 

9. 肥大细胞  

肥大细胞是通过迅速脱粒组胺、细胞因子和趋化因子来介导宿主防御和体内平衡维持的粒细胞。它们以在过敏和自身免疫中的作用而闻名，但它们也可以浸润肿瘤。肥大细胞根据微环境刺激发挥促肿瘤和抗肿瘤活性。它们可以直接靶向肿瘤细胞，但它们主要调节其他免疫群体和内皮细胞的募集和活动。  

10. 嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞因其在过敏性疾病和寄生虫感染中的作用而为人所知。最近，它们在 TME 中的作用越来越明显。嗜酸性粒细胞具有通过释放细胞毒性分子直接杀死肿瘤细胞的能力，但嗜酸性粒细胞还可以调节肿瘤脉管系统并调节 TME 的免疫成分，因此，它们可以同时具有促肿瘤和抗肿瘤发生的功能，具体取决于他们收到的激活信号。此外，人们越来越关注嗜酸性粒细胞在促进免疫治疗反应中的作用。   

11. 骨髓源性抑制细胞 (MDSC)   

骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 是异质性骨髓细胞群，由（未成熟的）单核细胞和嗜中性细胞组成，具有强大的免疫抑制能力。这些细胞在癌症患者和小鼠癌症肿瘤模型中扩增，它们在 TME 中的存在与不良临床结果相关。MDSCs 通过旁分泌和细胞-细胞接触机制抑制 T 细胞、NK 细胞、B 细胞和 DC。

12. 血小板 

血小板是来源于骨髓中巨核细胞的细胞质碎片。血小板没有细胞核，在血液中含量丰富，对血液凝固至关重要。血小板通过一系列不同的机制促进肿瘤进展和转移。它们与循环肿瘤细胞 (CTC) 结合，通过保护它们免受物理压力和免疫攻击来促进 CTC 的存活。血小板还释放促血管生成和抗血管生成介质，它们与内皮细胞结合，通过内皮细胞调节血管生成和血管完整性。血小板通过激活骨髓细胞促进肿瘤相关炎症和免疫逃避。  

13. NK 细胞 

NK 细胞是具有细胞毒性的先天性淋巴样细胞。它们识别并杀死缺乏 MHC I 类表达的应激细胞。循环和瘤内 NK 细胞水平可预测癌症患者的存活率提高。NK细胞具有强大的抗癌能力；然而，进展中的肿瘤通过多种机制逃避 NK 细胞的消除，例如上调抑制性受体，减少 NK 细胞的细胞毒性，以及免疫抑制性骨髓细胞和 Treg 的动员。     人们越来越关注通过使用内源性 NK 细胞或基于 NK 细胞的细胞疗法，在下一代免疫治疗方式中利用 NK 细胞。  

14. iNKT细胞

iNKT细胞是 CD1d 限制性脂质特异性 T 淋巴细胞，可桥接先天免疫和适应性免疫，并可根据组织分布调节多种免疫功能。在几个实验模型中，iNKT 细胞通过直接杀死肿瘤细胞或协调促肿瘤或抗肿瘤发生免疫细胞的活性来发挥癌症免疫监视作用。癌症相关的免疫抑制可以使 iNKT 细胞的活性偏向更多的调节功能。

15. Gamma delta T

γδ (γδ) T 细胞形成非常规 T 细胞群，表达 yδ TCR，但不表达 αβ TCR，它们以 MHC 非依赖性方式识别靶抗原。根据子集，yδ T 细胞发挥效应或调节功能。在癌症中，γδ T 细胞可能通过产生细胞因子（包括 IL-17）抑制抗肿瘤免疫反应来促进疾病进展。γδ T 细胞也可以通过由 TCR 或 NK 受体相互作用介导的直接细胞毒性或效应分子的产生来诱导抗肿瘤免疫。

16. 先天性样淋巴细胞 (ILC) 

先天性样淋巴细胞 (ILC) 是一组高度多样化的免疫细胞，它们存在于组织中，在适应性和先天性免疫的交叉点发挥作用。除了NK细胞，ILCs还包括ILC1s、ILC2s和ILC3s。ILC 缺乏抗原特异性受体，通过分泌多种细胞因子和其他炎症介质发挥其免疫调节功能。     在癌症中，ILC 起着相反的作用。根据肿瘤类型和 TME 的提示，可以在人类肿瘤中发现 ILC 亚群的不同组成和激活表型。我们对不同 ILC 亚型在癌症中的作用的理解仍然非常有限。 

17. 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 

癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是肿瘤基质的关键组成部分。CAF 由多种功能不同的亚型组成，这些亚型显示出巨大的可塑性。CAF 在 TME 中发挥多效和相反的功能。CAF 合成并重塑 ECM，从而改变 ECM 的机械特性并改变癌细胞和免疫细胞的行为。CAFs 影响血管生成，它们具有很强的免疫调节能力，有助于癌症的免疫逃避。   

18. 脂肪细胞  

脂肪细胞存在于许多组织中，它们专门以脂肪的形式储存能量。肥胖是多种癌症的主要危险因素。癌症相关脂肪细胞正在成为癌症类型的主要贡献者。它们释放游离脂肪酸、激素、细胞因子、脂肪因子和生长因子，影响 TME 中的癌细胞和宿主细胞。脂肪细胞和癌细胞之间存在代谢物和氨基酸的活跃交换。癌症相关脂肪细胞具有很强的免疫调节能力。它们通过产生骨髓细胞的化学引诱剂来促进促肿瘤发生的低度慢性炎症。

19.  神经元与神经纤维  

TME 中存在神经元和神经纤维。越来越多的证据表明神经元有助于肿瘤发生。神经周围浸润 (PNI) 是癌细胞沿神经局部延伸的过程，这在几种实体癌类型中观察到并且与不良结果相关。此外，通过相互旁分泌信号，TME 中的神经元和癌细胞之间存在活跃的串扰。神经元释放神经递质、神经营养蛋白和趋化因子，它们刺激癌症干性、抗细胞凋亡和增强增殖。此外，神经调节 TME、中枢神经系统和颅外器官中的炎症和免疫反应，是癌症研究的一个活跃领域。

20. 血管内皮细胞

内皮细胞 (EC) 形成排列所有血管的单细胞层。肿瘤 EC 显示出显着的异质性和可塑性，它们控制蛋白质、细胞、氧气和液体进入周围组织的通道。排列肿瘤血管的 EC 与正常 EC 不同。肿瘤 EC 表达较低水平的粘附分子，导致屏障功能受损，并且它们表达增加水平的抑制性免疫检查点分子，这有助于免疫抑制。 

21. 淋巴管内皮细胞

淋巴内皮细胞 (LEC) 形成淋巴管壁。在 TME 中，淋巴管除血管外还为癌细胞提供传播途径。LEC 最近也被认为是抗肿瘤免疫和免疫治疗反应的直接调节剂。LEC 可以呈递肿瘤抗原，也可以呈递免疫检查点分子。 

22. 周细胞

周细胞，也称为壁细胞，围绕血管并嵌入血管基底膜并与 EC 相邻。它们支持脉管系统的成熟和渗透性。在肿瘤中，周细胞和 EC 之间受损的相互作用会导致渗漏和功能失调的肿瘤脉管系统。周细胞还通过旁分泌机制与其他基质细胞和癌细胞相互作用，从而调节 TME。特别是，人们对周细胞的免疫调节活性越来越感兴趣。  

参考文献 Karin E. de Visser and Johanna A. Joyce. The evolving tumor microenvironment: From cancer initiation to metastatic outgrowth. Cancer Cell. 2023

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