刘正印教授：重症患者抗感染治疗现状

在临床中，重症患者发病急骤，病情危重，变化迅速，如出现感染，稍有不慎常常造成不可弥补的后果，因此要求医生必须能够在短期内作出正常的判断，并确定治疗措施。

北京协和医院刘正印教授曾于学术会议上围绕“重症患者抗感染治疗现状”进行分享，肝胆相照小编特将精华内容整理成文，以飨读者。

重症患者感染可能是敏感菌，也可能是耐药菌；无论敏感菌还是耐药菌均可能引起重症感染。二者都可以出现脓毒症（Sepsis）-严重脓毒症（Severe Sepsis）-脓毒性休克（Septic Shock）-多器官功能障碍综合征（MODS）的系列变化过程。“脓毒症”是由感染引起的系统炎症反应综合征（SIRS）。临床上如何诊断一个患者是重度感染造成的脓毒症和脓毒性休克呢？脓毒症和脓毒性休克的临床诊断流程见下图。2021年新版指南也针对脓毒症的治疗给出了相关推荐意见。

一、抗生素治疗时机及药物的选择

抗生素治疗主要包括经验性治疗和目标性治疗。目标性治疗主要是降阶梯疗法，需把握好抗生素的疗程，根据生物医学指标进行停药的判断；经验性治疗因个人经验而不同[1]。

抗生素使用时机

对于感染可能性较低且无休克的成人，建议推迟使用抗菌药物，同时继续密切监测患者情况（弱推荐，极低的质量证据）。对于疑似脓毒症或脓毒性休克的成人，与单独的临床评估相比，建议不要使用降钙素原联合临床评估来决定何时开始使用抗生素（弱推荐，极低质量证据）。 一旦脓毒症诊断明确，或怀疑脓毒症合并休克，应在1小时内尽快使用合适的抗生素；如果怀疑是脓毒症，但缺乏更多证据，需寻找循证医学证据，查找病原菌、感染部位，如仍高度怀疑为感染，需在3个小时内使用抗生素。

抗生素选择

对于有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）高风险的脓毒症或脓毒性休克的成人，建议经验性使用具有MRSA覆盖的抗生素，而非使用不能覆盖MRSA的抗生素（最佳实践声明）。对于感染MRSA风险较低的脓毒症或脓毒性休克的成人，与使用没有MRSA覆盖的抗生素相比，建议不要使用有MRSA覆盖的经验性抗生素（弱推荐，低质量证据）。而2016版指南推荐：对于脓毒症或脓毒性休克患者，推荐使用一种或者更多的抗生素进行经验性的广谱治疗，以覆盖所有可能的病原体，包括细菌及可能的真菌或者病毒（强推荐，中等质量证据）。 对于患有脓毒症或脓毒性休克且具有多药耐药（MDR）高风险的成人，建议使用两种革兰阴性菌覆盖的抗生素进行经验性治疗，而不是单独用药（弱推荐，极低质量证据）。对于MDR致病微生物感染风险较低的脓毒症或脓毒性休克成人患者，不建议选用两种治疗革兰阴性菌的药物进行经验治疗，而是选用一种治疗革兰阴性菌的药物（弱推荐，极低质量证据）。一旦明确了病原体和药敏结果，就不建议双重覆盖革兰阴性菌（弱推荐，极低质量证据）。 因此，在临床中，严重脓毒症 如难治性MDR病原菌（不动杆菌、假单胞菌）严重感染者、中性粒细胞减少的严重感染患者， 需经验性抗菌药物联合治疗。 伴呼吸衰竭与感染性休克的严重感染（铜绿假单胞菌的菌血症）患者，推荐以超广谱β内酰胺类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合治疗。并发脓毒症休克的肺炎链球菌感染患者，推荐超广谱β内酰胺类和大环内酯类联合治疗[2]。

真菌感染的诊疗意见

对于真菌感染风险较高的脓毒症或脓毒性休克成人患者，建议经验性选用抗真菌治疗，而非不进行抗真菌治疗（弱推荐，低质量证据）。对于真菌感染风险较低的脓毒症或脓毒性休克成人患者，不建议经验性抗真菌治疗（弱推荐，证据质量低）。

重症患者的抗感染策略

重症患者的抗感染治疗效果影响因素非常多，如液体摄入量较多，抗生素的分布容积就会变化非常大，有肝功能衰竭、肾功能衰竭等合并症，需要使用连续性肾脏替代治疗（CRRT）或者体外膜肺氧合（ECMO）等，需坚持个体化原则。 要清晰地了解PK/PD对抗感染治疗所带来的影响，从而更好地去应用抗生素，优化抗菌药物的给药策略。抗感染的同时也要控制感染源：寻病灶，除病灶，MDT。 综上，对确诊的脓毒症休克，应该在确诊后一小时内开始静脉使用抗菌药物。可联合不同作用机制的药物进行抗菌药物联合治疗，发挥协同效应，例如联合哌拉西林-他唑巴坦和氟喹诺酮治疗革兰阴性菌，分别针对细菌细胞壁和核酸，加速细菌廓清。或联合多种不同类型的抗生素，多重抗菌药物治疗可扩大抗菌谱，如甲硝唑联合三代头孢菌素以覆盖感染可能的革兰阴性菌和厌氧菌。对泌尿道感染、非复杂性肾盂肾炎、甚至腹内感染，5日短效的抗菌药物疗程安全有效。强化降钙素原在脓毒症诊断以及作为经验性抗生素治疗过程中的停药依据。 临床上，第一阶段应用广谱抗生素改善预后（降低死亡率，预防器官功能障碍，缩短住院时间），随后（48-72小时）根据微生物学检查评估抗菌治疗方案，进行第二阶段降阶梯治疗，减少耐药风险，减少毒副作用，降低费用。降钙素原或类似的生物标志物有助于决定是否停止经验性抗菌治疗（2C）[2,3]。    

二、重症感染抗生素治疗的几个问题

重症感染的抗生素治疗方案亟待优化

重症患者是一个特殊的群体，需积极临床干预，如不积极干预，其病情危重，死亡率高，病情严重程度与病理生理变化密切相关。尤其合并脓毒血症、感染性休克或急性肾损伤的危重患者。因此，感染科医生、ICU医生、肾脏病学家、临床药师和药理学家都面临着巨大的挑战[4]。 重症患者的抗生素应用现状存在很多知与未知的内容。脓毒血症和感染性休克相关研究发现，优化抗生素给药方案可改善患者的临床预后，但尚缺乏给药具体剂量对临床预后影响的有关数据。体外和动物实验证实了抗生素暴露与杀菌作用之间的相关性，尚缺乏准确定义抗生素暴露因素对死亡率的影响。抗生素的随机临床试验以及回顾性研究提示治疗药物监测干预可显著减少患者住院时间，尚缺乏比较实施治疗药物监测与未进行的临床结果差异[4,5]。 因此，临床医生面临的主要挑战，就是如何确保对所有患者的给药剂量，能够获得药动学/药效学目标。药品说明书没有针对危重症患者给药剂量的相关信息；实施“一剂通用”抗生素给药策略已历经多年。我们需要根据个体差异给药，将抗菌药物的应用转变策略到实现个体化给药方案。各大指南均呼吁临床按照PK/PD理论个体化给药。

重症感染抗生素治疗面临的挑战

重症患者常伴有多种疾病状态，EPIC II研究涉及75个国家的1265间ICU病房的前瞻性调查研究显示，ICU患者的特点是高龄、肾功能不全、低蛋白水平、分布容积增大、伴有多种基础疾病、联合用药、支持治疗、CRRT等[6]。 重症患者体内抗生素血药浓度发生极大改变，可导致患者临床治疗失败，出现耐药菌感染甚至药物毒性反应[4]。在抗菌药物的应用中，心血管系统、肺系统、肝脏系统、肾脏系统均受到了影响。 （1）心血管系统

（2）肾脏系统

肾功能评估对于个体化治疗尤为重要。万古霉素在体内基本不代谢，给药剂量的90%以原型经肾脏清除。研究已证实，特殊人群中应用万古霉素时，需调整给药方案。针对肾功能不全的特殊人群万古霉素给药剂量如下图：

ARC（augmented renal clearance）患者人群，会产生血药浓度不足的风险，如烧伤患者，粒缺伴发热、脓毒血症、蛛网膜下腔出血、创伤、颅脑损伤。ARC患者给药剂量具体的调整方案尚不明确，现阶段可行的方案：万古霉素TDM常规化，通过TDM指导的个体化给药为患者用药保驾护航[7]。

（3）肺系统

（4）肝脏系统

对于严重脓毒症和感染性休克患者，肝功能异常可降低药物代谢和清除率，时间依赖性抗生素，减剂量，不减次数；浓度依赖性抗生素，减次数，不减剂量[4,8]。

肝脏系统主要代谢的抗菌药物需要调整治疗方案。例如：利奈唑胺，约50%-70%由肝脏代谢，代谢时非肾脏清除率占总清除率的65%，对严重肝功能不全患者应用利奈唑胺，应酌情作出方案调整。利奈唑胺目前尚缺乏对严重肝功能不全患者的药代动力学特性的评价资料，更无相关共识指南[9]。

因此，重症感染抗生素治疗面临的挑战主要包括两方面：

①危重患者病理生理的改变带来的调整：危重疾病导致抗生素药动学改变，血药浓度改变，必需实行个体化给药；

②细菌药物敏感性降低带来的挑战：ICU病房与普通病房在抗生素敏感性方面的差异性[10]，以及当前药敏标准的局限性，均需要结合临床疗效个体化给药。

重症感染的抗生素个体化治疗方案

重症感染抗生素治疗的10大误区包括：仅根据体外活性选择抗菌药物；使用高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平；忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响；忽视当地耐药现状；未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程；忽视了药物的PK/PD特性；分布容积改变者，未调整剂量；低估了脓毒症患者的肌酐清除率；在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足；不必要地延长抗菌治疗时间 [11] 。 针对剂量不足的挑战，可能的解决方案包括：①调整给药方案；②在治疗药物监测指导下调整给药剂量[4]。

例如：重症感染患者万古霉素首剂量给予负荷剂量。负荷剂量的应用，有助于迅速达到理想谷浓度，有效治疗疾病；适用于重症MRSA感染患者，如脑膜炎、骨髓炎、菌血症、心内膜炎和医院获得性肺炎患者。负荷剂量为成人25~30mg/kg，儿童30mg/kg[12]。负荷剂量使药物更快达到治疗浓度且血药浓度更稳定[13]。

治疗药物监测依赖于通过实时反馈测量血清抗生素浓度。通过直接比较浓度值和治疗目标值、非线性回归、贝叶斯分析方法，对抗生素暴露量进行估测，由临床医生对现有给药剂量进行调整[4]。

因此，对于重症感染患者，需确诊感染并选择合适的抗生素，评估患者病情严重程度，估测首次给药剂量，确诊后及时对患者给药治疗，并评估疗效[4]。

三、总结

重症患者的病理生理改变导致药动学特征变化，使重症感染患者的抗生素治疗成为重症医学最活跃及富有挑战的领域。重症感染的抗生素个体化治疗逐步由经验走向循证，可根据细菌耐药性及临床效果，在药物监测指导下调整负荷剂量给药频率、方式和剂量，才能最大限度提高抗生素治疗的有效性及安全性。万古霉素具有比较完善的药物监测和剂量调整方案，可良好地适应和应对抗生素个体化时代的挑战，目前临床其他药物需要进一步研究探索。

参考文献（滑动查看）

1.Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181-1247.

2.Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med. 2013;41(2):580-637.

3.Rello J, Paiva JA, Baraibar J, et al. International Conference for the Development of Consensus on the Diagnosis and Treatment of Ventilator-associated Pneumonia. Chest. 2001;120(3):955-970.

4.Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis. 2014;14(6):498-509.

5.许力. 药物基因组学的发展及其在个体化用药中的应用. 国外医学(药学分册). 2006, 33(6):441-444.

6.Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.

7.Cook AM, Hatton-Kolpek J. Augmented Renal Clearance. Pharmacotherapy. 2019;39(3):346-354.

8.Ulldemolins M, Roberts JA, Lipman J, Rello J. Antibiotic dosing in multiple organ dysfunction syndrome. Chest. 2011;139(5):1210-1220.

9.曲俊兵.利奈唑胺的研究进展.中国药业,2010, 1(19):60-61.

10.Valenza G, Seifert H, Decker-Burgard S, et al. Comparative Activity of Carbapenem Testing (COMPACT) study in Germany. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(3):255-258.

11.Lisboa T, Nagel F. Infection with multi-resistant agents in the ICU: how to escape?. Infecção por patógenos multi-resistentes na UTI: como escapar?. Rev Bras Ter Intensiva. 2011;23(2):120-124.

12.He N, Su S, Ye Z, et al. Evidence-based Guideline for Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: 2020 Update by the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society. Clin Infect Dis. 2020;71(Suppl 4):S363-S371.

13.Rosini JM, Laughner J, Levine BJ, Papas MA, Reinhardt JF, Jasani NB. A randomized trial of loading vancomycin in the emergency department. Ann Pharmacother. 2015;49(1):6-13.

专家简介

刘正印 教授

北京协和医院感染内科主任医师、教授，硕士研究生导师。主要研究方向为院内感染（各种病原菌引起的感染，包括艾滋病的各种机会性感染），真菌感染的流行病学、药物治疗等，抗感染药物的临床药理。 

擅长于各种感染性疾病疑难杂症诊治，尤其是各种复杂的细菌性感染和真菌感染的诊治。先后发表文章60余篇，参与撰写学术著作7部。

院外任职有：中华医学会感染病分会委员、北京医师协会感染病分会委员、北京感染病分会委员、《 内科急危重症杂志》编委、《中国真菌学杂志》、《临床肝胆病学杂志》、《临床合理用药杂志》、《中国医刊》和《中国临床医生》编委、《中华内科杂志》通讯编委。

本文图片源自授课幻灯，整理/感染前沿 审校/刘正印教授 本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。