膀胱癌的病因

膀胱尿路上皮癌，称为膀胱癌，是世界上最常见的癌症之一。发病率正在稳步上升，特别是在吸烟盛行的发达国家。随着可及诊断方式的发展、手术技术的改进以及新型免疫治疗方案的改进，总体存活率正在提高。更好地了解膀胱癌的流行病学和病因将改进预防策略，尤其是吸烟等可改变的危险因素。

关键词：

膀胱癌病因学、膀胱癌遗传学、膀胱癌死亡率、血吸虫感染与膀胱癌、膀胱移行癌

介绍

膀胱癌是全球诊断出的第 10大癌症，2020 年诊断出 573,278 例新病例 ( 1). 膀胱癌的主要组织学类型是移行细胞癌（90%），它起源于膀胱的尿路上皮细胞，而鳞状细胞癌（由于血吸虫病感染和复发性尿路感染）和腺癌则较少见。膀胱癌的典型表现主要是血尿（不可见的微观血尿或明显的肉眼可见血尿）、刺激性下尿路症状以及不太常见的耻骨上疼痛。越来越多的患者在出现肉眼不可见（显微镜下）血尿的情况下转诊接受泌尿科管理，这些患者基于易于使用的尿液试纸。一旦在尿液显微镜下确认存在红细胞，患者将接受肾道成像（肾脏超声或计算机断层造影尿路造影）和灵活的膀胱镜检查。明显的坦率可见血尿肯定会触发相同的成像方法和灵活的膀胱镜检查。一旦在影像学或膀胱镜检查中发现可疑病变，将紧急进行经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的切除以获得组织病理学证实。

随着放射成像技术的进步以及改进的诊断性柔性膀胱镜，膀胱癌更有可能在早期阶段被诊断出来。因此，大多数膀胱肿瘤在第一次 TURBT 时是浅表的（没有任何侵入更深的肌肉层），如果成功完成并且没有留下肉眼可见的病变，该手术通常足以控制疾病。根据膀胱癌的组织病理学分级和亚型，将实施包括检查膀胱镜检查和上尿路肾脏成像在内的随访方案，以检测是否有复发。丝裂霉素和卡介苗膀胱内治疗的出现已被证明可有效降低膀胱移行细胞癌 (TCC) 复发和进展的风险。

然而，如果在第一次 TURBT 时注意到肌肉浸润性 TCC，则治疗方案将涉及膀胱根治性放疗或新辅助化疗，然后进行根治性膀胱切除术。肌肉侵入性 TCC 更具攻击性和致命性。由于对基于顺铂的化疗方案的反应有限，膀胱转移性 TCC 的预后通常很差。然而，在这个免疫治疗的新时代，各种免疫检查点抑制剂（程序性细胞死亡蛋白 PD-1 和细胞毒性 T 细胞抗原 CTLA-4）已经适度改善了生存，并为这组转移性膀胱患者带来了希望癌症。

膀胱癌是全球癌症相关死亡的第14大常见原因，2020 年有 212,536 人死亡，占所有癌症死亡人数的 2.1%。在男性中，膀胱癌是第 6位最常见的癌症，也是癌症死亡的第 9大原因。膀胱癌的发病率一直在上升，尤其是在欧洲和北美，主要原因是吸烟。在发病率和死亡率方面，男性占绝对优势。在其他地方，在北非的部分地区，血吸虫病感染仍然是膀胱鳞状细胞癌 (SCC) 病例的原因。膀胱癌通常出现在老年患者中，在美国 80% 的诊断是在 65 岁以上的患者中进行的（2). 这可能反映了致癌物暴露的长期性，以克服导致癌变的尿路上皮肿瘤抑制机制 ( 3 )。

死亡

膀胱癌是全球第 14位最常见的癌症死亡原因，2020 年有 212,536 人死亡，占所有癌症死亡人数的 2.1%。然而，在男性中，膀胱癌是第 6位最常见的癌症，也是癌症死亡的第 9位( 1 )。男性死亡率的年龄标准化率 (ASR) 为每 100,000 人 3.3，而女性的 ASR 为 0.9。男性的死亡率几乎是女性的四倍，这可能反映了男性 ASR 发病率为 9.5/100,000，女性为 2.4/100,00 的发病率差异（1). 发病率最高的地区（欧洲和北美）的死亡率约为每 100,000 人 2.1–3.3 ASR；然而，世界上死亡率最高的是北非，死亡率为 5.2/100000 ( 4 , 5 )。欧洲和北美的高死亡率反映了吸烟的影响，而北非的最高死亡率主要是由于引起膀胱鳞状细胞癌的埃及血吸虫感染。

人口统计和性别

男女发病率最高的是南欧 (ASR 15.3/100,000)、西欧 (ASR 13/100,000) 和北美 (ASR 10.9/100,000)，而发病率最低的是中南亚 (ASR 1.9/100,000) ) 和中非 (ASR 1.6/100000)。希腊是世界上男性发病率最高的国家，而匈牙利是女性发病率最高的国家 ( 4 )。如上所述，男性的发病率和死亡率大约是女性的 4 倍。这种显着的差异可能主要归因于男性吸烟时间比女性更长的吸烟模式。然而，在美国，女性吸烟者呈上升趋势，2014 年 39% 的女性膀胱癌归因于吸烟，而男性为 49%（6 ). 这种男性倾向的另一种理论是由于在化学、染料和油漆行业工作时可能会进一步接触职业化学品。

遗传学和遗传

全基因组关联研究已经确定了与膀胱癌的发展有一定关联的潜在基因位点。一些已鉴定的基因包括 NAT2（解毒芳香胺的慢乙酰化剂）( 7 ) 和 GSTM1（解毒环境致癌物的酶）( 8 )，NAT2 和 GSTM1 已被证明与吸烟有协同作用 ( 9 )。某些遗传性综合症，如林奇综合症和考登氏综合症，可能使个体易患膀胱癌。在 Cowden 综合征中，肿瘤抑制基因 PTEN 存在缺陷，该基因易患各种肿瘤，包括 TCC ( 10). 在 Lynch 综合征中，由于 DNA 错配修复缺陷，非息肉病性结直肠癌的发展与膀胱癌的风险增加 ( 11 )。

抽烟

膀胱癌最重要的可改变危险因素是吸烟。吸烟已被证明会使患膀胱癌的风险增加四倍，吸烟引起的膀胱癌死亡率仅次于吸烟引起的肺癌 (12 )。烟草烟雾中众所周知的致癌物包括β-萘胺和多环芳族聚碳。这些致癌物促进炎症，并在膀胱中代谢导致 DNA 加合物形成和永久性基因突变，从而抑制肿瘤抑制基因或激活癌基因 ( 3)。另一项研究表明，吸烟类型存在差异，与纯烟斗吸烟者或纯雪茄吸烟者相比，纯烟草香烟吸烟者面临更大的风险（13). 一项荟萃分析还显示，不幸的是，与未接触二手烟的非吸烟者相比，被动吸烟者患膀胱癌的风险增加了 22% ( 14 )。

职业接触

膀胱癌的另一个重要的可改变风险因素是暴露于染料、油漆、橡胶、石油和金属工业中发现的有害环境和/或职业化合物。这些化合物通常含有致癌物质，包括芳香胺、多环芳烃和氯代烃 ( 15 )。其他可能因接触此类致癌物而增加风险的专业人员包括消防员、美发师和使用杀菌剂的农民。据估计，这些致癌物导致约 18% 的膀胱癌，通常是在暴露后数十年 ( 16 )。

血吸虫病

一种不太常见但具有侵袭性的膀胱癌是由埃及血吸虫引起的膀胱鳞状细胞癌。这种吸虫流行于中东和北非，导致膀胱鳞状细胞癌成为这些地区仅次于肝癌的第二大癌症 ( 17 )。血吸虫病引起的膀胱感染会导致 N-亚硝基化合物等致癌物质的产生，还会加剧炎症，从而引发氧自由基和 N-亚硝胺 ( 18 )。与接触烟草或危险化学品相比，SCC 的发展速度似乎要快得多。

肥胖

长期以来，肥胖与包括膀胱癌在内的各种癌症有关。一项荟萃分析表明，肥胖是一个独立的危险因素，可使患膀胱癌的风险增加 10%。体重每增加 5 kg/m 2 ，患膀胱癌的风险就会增加 4.2% ( 18 )。将肥胖与膀胱癌联系起来的公认机制包括促进慢性炎症与级联细胞因子、胰岛素样生长因子和脂肪因子的产生，它们可以影响血管生成和细胞凋亡，从而导致癌发生 (19 , 20 )。

结论

膀胱尿路上皮癌的发病率一直在上升，尤其是在欧洲和北美，这主要是由于吸烟。在发病率和死亡率方面，男性占绝对优势。在北非的部分地区，血吸虫病感染仍然是膀胱 SCC 病例的原因。膀胱癌的可改变危险因素包括吸烟、职业接触致癌化学物质和肥胖。在血吸虫病流行地区，更好的水消毒、避免淡水游泳和大规模治疗吡喹酮有助于降低膀胱 SCC 的风险。针对可改变的风险因素（如戒烟）的预防策略将继续降低发病率。及早发现浅表局限性膀胱癌也将提高癌症存活率。