肾结石的流行病学

在过去的二十年中，一直缺乏提高我们对肾结石（KS）病理生理学和治疗的理解的重大突破。这种疾病对患者、医生和医疗保健系统来说仍然具有挑战性。在这方面，流行病学研究正在努力阐明该疾病模式和负担的全球变化，并确定导致肾结石发展的可改变的风险因素。我们对肾结石流行病学的不断扩大的了解至关重要，并在很大程度上提升了该疾病的现代管理。本文综述了影响患病率和发病率的变量，包括年龄、性别、种族、民族、职业、气候、地理、全身性疾病、糖尿病、血管疾病、慢性肾脏疾病以及与肾结石相关的饮食危险因素。

关键词：结石，肾脏，柠檬酸盐，钙，肾结石，草酸盐，尿石症

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1. 简介

肾结石（KS）是一种常见的泌尿系统疾病，涉及泌尿道中结晶附聚物的形成和偶尔排出。它也被称为肾结石或尿石症，来自希腊语nephros，代表肾脏，uro-，代表泌尿，石，代表结石。肾结石最早出现在公元前3200年至1200年的古代美索不达米亚医学文献中[1]。

希腊医生和作家希波克拉底（公元前460-377年）描述了膀胱结石的症状，并在他著名的医生医学伦理誓言中不鼓励“切割结石”，正如他所强调的，这只能由“工作专家”进行[2]。

KS 的流行病学呈现出取决于地理、社会经济和气候因素的全球差异。此外，年龄、性别、种族和饮食会影响疾病的患病率和发病率。肥胖和代谢综合征被确定为KS的危险因素。形成的结石类型及其复发率也受上述参数的影响。草酸钙仍然是全球KS的主要成分。

KS目前被认为是其他全身性疾病的危险因素，如糖尿病、心血管疾病[3，4，5]、骨折[6]和慢性肾脏病[7，8]。反之亦然，这些情况也是肾结石的危险因素。共同的危险因素很可能同时导致肾结石形成和这些全身性疾病。

在过去9年中，KS的患病率在全球范围内有所增加[10，11，<>]。

经济发达国家和发展中国家的患病率不同，部分反映了前者更频繁地发现无症状KS。盐和蛋白质摄入量的增加以及代谢综合征患病率的上升与发达国家KS患病率的上升有关，而营养不良和缺水可能导致发展中国家的发病率增加。

KS患病率增加后，医疗系统的经济负担显著增加[12]。

预计全球人口以及社会经济和气候条件的迅速变化将在未来几年改变全球KS流行病学的地图。

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2. 患病率

最新的流行病学研究清楚地证实了先前的结果，表明KS在世界范围内的患病率正在增加。

国家健康和营养检查调查（NHANES）用于确定KS在美国人群中的患病率。NHANES定期在平民非机构化的美国人口的概率样本中进行，以确定人口的健康状况。在参与者的标准化访谈中收集了有关社会人口因素，健康相关行为，病史，药物使用和食物消费的信息。参考的问题是，“你曾经患过肾结石吗？”，清楚地识别出有症状的结石形成者。在现代NHANES中，增加了一个新问题“你通过肾结石多少次？”以区分无症状结石的有症状和偶然发现。

在比较NHANES II（1976-1980）和NHANES III（1988-1994）时，估计在调查涵盖的3年期间，肾结石终生患病率从8.5%增加到2.20%[9]。

随后对2007-2010年NHANES数据的分析显示，肾结石病的加权总患病率为8.8%[10]。

更新的NHANES分析最初显示，从8-7年的2007.2008%略微下降到7-2年的2011.2012%，但在接下来的时间段内，观察到进一步上升：从9-0年的2013.2014%上升到10-1年的2015.2016%。2007-2016年整个时期KS的加权和年龄标准化患病率为9.3%[13]。

另一项针对2013-2014年NHANES周期的中期分析证实，KS的总体患病率为10.1%[14]。

一项调查评估显示，德国肾结石的患病率从4-0年的4.7%显著上升至1979.2001%[15]。在欧洲，西班牙和意大利的患病率分别从0.1和1.17上升至10和1.72[16，17]。在法国，9.8%的45岁以上成人报告有肾结石病史[18]。

阿根廷布宜诺斯艾利斯、希腊底比斯、泰国东北部、韩国首尔和西班牙巴利阿里群岛报告的KS一年患病率分别为3.96%、15.2%、16.9%、5.0%和14.3%[11]。

在对 58 项研究的荟萃分析中，Liu 等人报告说，在西亚、东南亚、南亚、韩国和日本，KS 的患病率为 5-19.1%。亚洲的这些地区被认为形成了一个“石带”。在东亚和北亚的大多数其他地区，KS的患病率较低，为1-8%[19]。近几十年来，亚洲大部分地区KS的患病率和发病率均有所上升[20，21]。2013年，中国调整后的KS患病率为5.8%，1978年后稳步上升[22]。在日本，KS的患病率从4年的3.1965%上升到9年的0.2005%[21]。3-5年间，韩国的患病率也从11.5%上升至1998.2013%[23]。据估计，KS在伊朗南部成年人群中的患病率为21.11%[24]。亚洲患病率最高的是沙特阿拉伯，为6.8%-19.1%，6-8年呈19.1%-1989.2008%上升趋势[25]。阿拉伯联合酋长国、科威特、伊朗和以色列也有上升趋势[19，26]。

流行病学数据的异质性和方法学差异使我们无法直接比较患病率和发病率。然而，这些信息表明该疾病的全球趋势正在上升。

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3. 发病率

已使用病历审查或诊断代码回顾性地计算了特定人群中 KS 的发病率。

从95年到100年，美国明尼苏达州奥姆斯特德县居民的症状性KS发病率从000例/254，100人年增加到000例/1984，2012人年[27]。

7-2年，同一地区儿童的肾结石发病率从100.000例/14，5人年显著上升至100.000例/1984，2008人年[28]。

威斯康星州居民[29]和南卡罗来纳州居民[30]的增幅较小。

在欧洲，通过病历审查评估冰岛人口中肾结石的发病率。成人的发病率从108-100年的000例/1985，1989人年增加到138-100年的000例/2005，2008人年[31]。在冰岛儿童中，发病率从3-7年的100.000/1985，1989人年上升至8-7年的100.000/2010，2013人年[32]。据报道，意大利1993年KS的发病率为1.7/1000居民[17]。一项调查评估显示，在德国，肾结石的发病率从120-100年间的000例/720，100人年显著上升至000例/1979，2000人年[15]。近年来，德国KS的总体年发病率似乎相对稳定，0年为147.2005%，0年为153.2016%，男女比例为2：1。80岁以上患者的病例越来越多[33]。

在日本，1965-2005年的发病率从54.2/100，000增加到114.3/100，000[21]。据报道，印度和马来西亚的发病率急剧上升，从40年代的低于100/000，1960居民，到930年后的100/000，442和7.100/000，30[34，35]。在韩国，11-2002年全国大样本的2013年累积发病率为5.71%[23]。

在澳大利亚，肾结石病的年发病率估计为每131万人中有100人[000]。

来自人口稠密地区（如撒哈拉以南非洲、印度尼西亚和巴西）的KS流行病学信息非常有限或缺乏[20]。

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4. 年龄和性别

KS 患病率的年龄、性别以及种族和民族差异已被反复记录。

KS 患病率随年龄增长而增加。患病率最高的是19岁以上的男性（7.80%），其次是18-8岁男性的60.79%，11-5岁男性的40.59%，5-1岁的男性的20.39%[13]。

在2007-2010年NHANES数据中，男性KS患病率较高，男性为10.6%，而女性为7.1%[37]。另一项NHANES研究报道，13-0年期间男性患病率为9.8%，女性患病率为2015.2016%[13]。

KS男女之间的性别差距似乎正在缩小[38]。男性患病率仍然较高，但相当稳定，而女性患病率在所有研究和年周期中持续增加。这一趋势在最新的2017-2018年NHANES周期中得到了证实，其中KS的患病率在所有年龄段以及每个年龄组中都是稳定的。相比之下，女性总人口中女性中KS的患病率从6.5%上升到9.4%，特别是在60岁以下的女性中。60岁以上女性的肾结石患病率没有增加[39]。只有一项研究显示，在20-39年NHANES周期中，2013-2014岁的女性患病率更高;女性为7.5%，男性为4.5%[14]。在所有研究中，60岁以上男性和女性的患病率随时间推移相对稳定[14]。

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5. 儿科人口

过去30年来，美国儿童和青少年肾结石发病率呈压倒性上升趋势，这已被广泛记录[16，40，41]。随时间推移，青少年、青春期前和白人儿童的增长率更高[30，42]。一项针对南卡罗来纳州的研究发现，急诊科就诊的0-18岁儿童肾结石发病率从7年的9.100例/000，1996例增加到18年的5.100例/000，2007例[43]。一般而言，在儿科人群中，肾结石引起的大部分医疗利用发生在15-17岁的儿童中[44]。

与成人相比，在所有研究中，女性青少年的KS率始终最高。女孩因肾结石疾病住院的可能性明显高于男孩，表明症状性结石的发生率更高[45]。

最近的一项研究发现，美国南部地区是所有有症状的儿童结石最常见的地理区域，通常称为结石“带”[46]。儿童遵循成人肾结石模式，关于种族和肾结石成分。非西班牙裔白人儿童的肾结石高于非裔美国人或西班牙裔儿童[41]。

与成人相比，肥胖似乎不是儿童结石的危险因素[47]。

在儿童中，草酸钙占73%结石的主要成分。磷酸钙仅占9%，鸟粪石占13%。尿酸存在于49%的结石中，但不是其中任何结石的主要成分[48]。

儿童肾结石发病率的上升对医疗保健系统的未来构成了重大挑战，不仅在资源和成本方面，而且在与肾结石有关的合并症负担增加方面。

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6. 种族和民族

在本节中，我们将研究种族和民族的作用及其与肾结石疾病的关联。我们承认种族是一种社会建构，是遗传多样性的不良代表。事实上，这些种族和族裔类别中KS患病率的差异绝不应被视为遗传差异的证据。更有可能的是，它们代表了各种文化和社会经济变量的差异。有关不同种族群体肾结石患病率的数据仅适用于美国，目前的种族描述如下：非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔等。

在较早的研究中，从2007年到2016年，非西班牙裔白人的KS患病率最高，9-8年为2007.2008%，12-1年增加到2015.2016%;非西班牙裔亚裔和非西班牙裔黑人的患病率最低，分别为4.4-4.6%和4.8-5.7%，而同期西班牙裔的患病率从7.6%略微上升至9.1%[13]。

一项对NHANES数据的分析显示，黑人的时间增加[37]，增长速度快于其他种族/族裔群体。然而，在最新的NHANES研究中，非西班牙裔黑人和西班牙裔的患病率最低，而在任何种族中都没有观察到KS患病率的显著时间趋势[39]。

医疗机构的使用会影响无症状结石的检测，从而影响 KS 报告。肾结石患病率的种族差异可能反映了不同种族群体获得医疗保健的不同程度，因此影响了流行病学调查的准确性。

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7. 职业

关于肾结石职业危险因素的证据有限。虽然已有几种肾结石与职业群体的关联报道，但尚无系统评价[49]。

面临风险的两大类职业群体涉及在炎热气候下导致“脱水”的工人和暴露于肾毒素的工人。在较早的研究中发现，在高于50°C的温度下工作的巴西钢厂“热工”[50]，意大利玻璃厂机械师[51]和新加坡的户外工人[52]的肾结石发生率明显高于没有热暴露职业的当地指涉人群。接触镉 [53]、三甲基锡 [54]、草酸 [55] 和乙二醇醚 [56] 等化学物质已被证明易患 KS。

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8. 气候和地理

不可否认，气候与肾结石的发展有关。从病理生理学的角度来看，这种参与背后的机制尚不清楚，特定气候因素（如阳光、温度或湿度）的作用也不清楚。大量文献表明，肾结石的发生频率高于高温，即炎热地区、温暖气候或夏季[57，58]。

这可能是由于大量的透皮不显性水分损失。当饮水量有限时，特别是在饮用水不能自由获得的情况下，结果是尿液浓缩，钙、草酸盐、尿酸和磷酸盐可能过饱和，并促进尿结晶[59]。

如前所述，美国东南部各州被描述为“结石带”，因为其居民发生肾结石的风险较高[60]。这种“结石带”虽然在所有时间研究中都没有得到证实[9]，但它已成为支持气候和热量对肾结石表现影响的主要论据。

Fakheri在他的文献综述中证实，在某些人群中，热在KS发病机制中起作用，男性的这一作用远大于女性[61]。一项纳入30个主要都市圈（亚特兰大、芝加哥、达拉斯和费城）的研究显示，症状性肾结石发作次数增加与体温10°C相关，而体温62°C时发作次数减少[<>]。

已经证明，男性和女性的热量与肾结石发病风险之间存在性别差异。男性在经历高温后出现肾结石的风险明显高于女性。作者认为，这种风险差异表明每日最高温度与肾结石表现范围之间的累积暴露-反应关系发生了修改[63]。目前尚不清楚这些结果是由于性别之间的行为差异还是他们对更高温度的生理反应的差异。

据估计，温室气体排放和污染的增加会导致全球平均气温升高1-4.5°C[64]。全球变暖和持续的气候变化预计将影响某些依赖温度的健康状况，如肾结石。一项预测研究表明，基于中等严重程度变暖的气候模型，到1年，与气候相关的肾结石终生病例将增加6.2-2万例，这意味着美国温暖地区的肾结石病例将增加2050%[30]。

在最近对南卡罗来纳州两种不同气候变化情景（一种是轻度和一种重度）下肾结石就诊的预测中，计算出5938年至2025年期间轻度情景下因热引起的肾结石出现总数增加2089例，而重度情景中因热引起的肾结石就诊总数预计增加10，431例[66].随着气候变化导致全球环境温度升高，预计全球肾结石的患病率将增加，从而对成本和经济产生巨大影响。

湿度在促进结石形成方面的作用尚未确定。随着环境温度的升高，汗液透皮水分流失受到抑制，这可能会抑制肾结石的形成。然而，为数不多的可用数据表明，存在更复杂的关系。在几种方法中，一种估计温度与湿度相结合的方法是通过湿球温度[67]。

在南卡罗来纳州的数据库中，湿球温度预测肾结石的出现比夏季的干球温度更准确，这表明较高的湿度与肾结石疾病的增加有关。在炎热潮湿的条件下，高温对蒸发水分流失的影响也可能克服了高相对湿度的缓解作用，导致肾结石表现增加。也许这一发现解释了为什么美国西南部气候相对干燥但炎热，似乎没有影响美国南部的结石流行率。

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第9章 KS与全身性疾病

肾结石不再被认为是单纯的良性症状或仅仅是泌尿系统疾病。它被认为是一种多因素疾病，在多个方面与其他全身性疾病有关[68，69]。流行病学研究表明，肾结石与肥胖、代谢综合征[70，71，72，73，74，75，76]、糖尿病[72，77，78]、高血压、心血管疾病[4，5，79，80]和慢性肾脏病（CKD）等全身性疾病有关。

对NHANES III 1988-1994人群的分析显示，随着代谢综合征性状（高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白、腹部肥胖和空腹血糖升高）数量的增加，自我报告的肾结石病发生率通常从存在3个性状时的0%增加到存在7个性状时的5.9%和存在8个性状时的81.82%[83].肥胖是另一种代谢综合征特征，与碳水化合物耐量受损、葡萄糖摄入钙反应不适当、钙、钠、草酸盐和尿酸排泄增加、低枸橼酸尿症以及肾氨生成缺陷有关，这些都会导致肾结石形成[<>，<>]。所有相关的流行病学研究都同意肥胖和高体重指数是肾结石的独立危险因素。

通过查看2007-2010年NHANES数据，Scales等人发现，肥胖者肾结石的患病率更高，为11.2%[95%CI，10.0-12.3]，超重个体为9.2%[95%CI，7.9-10.5]，高于正常体重个体的6.1%[95%CI，4.8-7.2]。在肥胖男性中，结石病的患病率为13.0%（95%CI，11.0-15.1），在肥胖女性中，结石病的患病率为9.6%（95%CI，8.3-10.8）[10]。

结合HPFS，NHS I和NHS II研究，Taylor等人[70]报告了偶然结石的增加与参与者的腰围，BMI和体重增加之间的联系。体重超过 220 磅（100.0 千克）的男性与体重低于 150 磅（68.2 千克）的男性相比，结石形成的相对风险为 1.44。在老年和年轻女性中，相对风险分别为1.89和1.92 kg/m2分别。在男性中，自 35 岁以来体重增加超过 15 磅（9.21 公斤）为 1.39;在老年女性和年轻女性中，自 18 岁以来的体重增加分别为 1.70 和 1.82，所有这些都与体重增加小于 35 磅的女性相比。

与 21 至 22.9 kg/m 的 BMI 范围相比2，BMI等于或高于30的受试者肾结石形成的相对风险增加;男性的相对风险为1.33;老年妇女为1.90;对于年轻女性来说，它是2.09。在所有研究人群中，腰围也与肾结石风险呈正相关[70]。台湾25，268名参与者的大型纵向队列也有类似的确诊结果。在美国人群中，BMI较高、腰围较大的受试者发生肾结石的风险也更高[84]。

虽然体重增加始终与KS发病率增加有关，但没有研究证实直觉上认为什么是正确的，即体重减轻与KS风险降低有关。其中一个机会是研究减肥手术患者。在奥姆斯特德县的 6 年随访中，与对照组 （11.0%） 相比，减肥手术患者 （4.3%） 的新结石形成显着增加。虽然减重操作对减肥更有效，但引入其他变量（尤其是高草酸尿症）可能会压倒较低BMI的影响[85]。由于热量限制而非手术选择导致的体重减轻尚未得到检查。

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10. 糖尿病

一项横断面研究纳入了72个大型前瞻性队列，即护士健康研究I和II以及卫生专业人员随访研究[2]。与非糖尿病患者相比，1 型糖尿病患者患病结石病的多因素相对风险在老年女性中为 38.95（1% CI 06.1–79.1），在年轻女性中为 67.95 （1% CI 28.2–20.1），在基线时在男性中为 31.95（1% CI 11.1–54.2）。前瞻性地，与非糖尿病受试者相比，1型糖尿病受试者发生肾结石形成的多因素相对风险在老年女性中为29.95（1%CI 05.1-58.1），在年轻女性中为60.95（1%CI 16.2-21.0），在男性中为81.95（0%CI 59.1-09.<>）。

在同一项研究中，肾结石病史与男性和女性2型糖尿病发病风险增加有关[72]。

对罗切斯特流行病学项目的数据分析显示，与对照组相比，肾结石队列中诊断的糖尿病、肥胖和高血压患病率较高，每种疾病的比值比显着增加。在尿酸结石病例中，40%患有糖尿病，而在所有其他类型的结石病例中，只有9%患有糖尿病[77]。

肾结石和糖尿病之间这种双向关系的病理生理学解释很可能在于胰岛素抵抗，胰岛素抵抗偶尔出现在糖尿病临床表现之前，以及后来糖尿病固有的泌尿系统疾病。与非糖尿病结石形成者相比，糖尿病结石形成者的尿pH值显著降低，尿草酸排泄量明显更多，这两种情况都会增加CaOx结石的风险[86]。此外，酸性尿液会增加尿酸结石的特异性风险，尿酸结石类型主要见于糖尿病患者[87，88]。

此外，一项研究表明，在2型糖尿病患者中，肾结石的严重程度似乎会改变肾结石的风险[89]。一项回顾性研究显示，空腹血糖水平为≥100mg/dl与肾结石大小随时间推移的增加呈正相关，可能提示有效的糖尿病管理与降低KS复发之间存在关联[90]。

最近的数据表明，“脂肪肝”病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与AGXT的肝脏下调有关，AGXT是一种酶，其活性可减少草酸盐的产生。这种酶的突变是原发性高草酸尿症I型的原因。这种酶促下调的结果也是草酸盐的产生增加。这种效应可能是DM、超重和代谢综合征患者草酸钙结石发生率明显增加的原因[91]。

肾结石也与痛风有关，可能反映了代谢综合征的共同危险因素。一项纳入美国51，529名男性医疗保健专业人员的队列研究显示，痛风病史独立增加了男性发生肾结石的风险（RR 2.12;95%CI 1.22-3.68），而肾结石病史与痛风风险增加无关（RR 1.05;95%CI 0.54-2.07）[92，93]。由于这些研究缺乏有关结石成分的数据，因此痛风是否会增加尿酸或草酸钙结石或两者的发生率存在一些不确定性。毕竟，大多数痛风患者患有这种疾病是由于尿酸排泄不足而不是过度产生的结果。

现代生活方式和饮食习惯导致高尿酸血症的发生率更高。虽然高尿酸血症被认为是痛风的危险因素，但孤立性高尿酸血症在肾结石发展中的作用尚未得到探索。有限的观察性研究报告了高尿酸血症与尿酸结石的相关性[94]。一项队列研究纳入了239，331例随访12年且无痛风和KS的韩国成人，发现高尿酸血症与男性发生KS的风险增加呈剂量依赖性相关（趋势<p为0.001），但女性则不相关[95]。最近一项对英国生物样本库的分析使用孟德尔随机化（MR）来减少混杂变量，评估尿石症是否代表高尿酸血症的因果效应[96]。该研究纳入了无痛风或既往KS的患者，在未调整（OR 0.93，95%CI 0.81–1.08）和调整模型（OR 0.94，95% CI 0.80–1.09）中均未观察到高血清尿酸盐水平对尿石症发生率的任何因果关系[96]。

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11. 血管疾病

心血管疾病的风险与 KS 病史有关，但这种关系背后的致病机制尚不清楚。根据较早但尚无定论的研究[97，98，99]，现代观察发现并证实了结石形成者高血压的患病率和发病率增加[100，101]。还观察到高血压患者肾结石的发病率较高，但并非所有研究都不一致。

在一项针对欧洲男性的横断面分析[102]和随后的前瞻性研究中，Strazzullo和Cappuccio报道，高血压患者形成结石的风险较高，相对风险（RR）为1.89，95%CI为1.12-3.18，[103，104] 在一项前瞻性研究中，Borghi等人证实，高血压患者的结石发作发生率显著增加（未调整OR=5.5， 95%CI = 1.82–16.66）[105]。

在他们的两项大型前瞻性研究中，Madore等人[100，101]只能证实该关联的一个分支，即有结石病史的患者发生高血压的倾向更高。在他的研究中，高血压患者的肾结石发病率并不高。不可否认，肾结石被认为是高血压发展的危险因素，但几乎没有证据支持相反的规定：高血压是肾结石发生的危险因素。也许KS本身易患高血压，或者更有可能的是，导致晚年高血压的生理机制也可能有利于肾结石的早期形成。

一项针对葡萄牙人群的研究进一步研究了心血管疾病（CVD）的方面，例如心肌梗死（MI）和脑卒中，发现KS和MI与脑卒中之间存在显著关联[79]。在对明尼苏达州奥姆斯特德县居民进行 9 年的随访后，结石形成者患心肌梗死 （MI） 的风险增加了 38%（95% 置信区间 7-77%），在调整 CKD 和其他合并症后，心肌梗死 （MI） 的风险持续保持在 31%（95% 置信区间为 2%-69%）。作者的结论是，肾结石形成是心肌梗死的独立危险因素，这意味着存在共同的病理生理机制[5]。

一项基于人群的观察性研究纳入了5115例白人和非裔美国男性和女性，发现年轻成人肾结石病史与亚临床颈动脉粥样硬化之间存在显著关联，进一步支持了肾结石和动脉粥样硬化具有共同致病机制和危险因素的观点[106]。

Ferraro等人前瞻性地研究了45，748名男性和196，357名女性，他们是美国卫生专业人员随访研究，HPFS和护士健康研究（NHS）I和II的参与者。他们发现，在女性中，与没有肾结石病史的女性相比，NHS I中冠心病的风险增加（发病率（IR）：754对514/100，000人年，NHS II：IR144对55/100，000人年。在男性中未观察到显著关联：IR 1355 vs 1022/100，000人年[4]。

根据既往研究，加拿大医疗系统中结石形成者发生心肌梗死的风险高63%（95%CI：1.51-1.76），对女性的影响更大[80]。

在台湾的一项前瞻性5年随访中，肾结石是脑卒中的重要预测指标，结石形成者发生脑卒中的可能性是对照组的1.43倍[107]。一项现有研究的meta分析证实，与对照组相比，Liu等人确认肾结石形成者脑卒中风险显著相关（HR， 1.40;95% CI， 1.20–1.64）[108]。

直观上，肾结石与CVD之间的联系与钙代谢紊乱有关，但病理生理途径尚不清楚。动脉钙化可能是动脉粥样硬化与肾结石的常见机制。肾上皮细胞的不适当成骨，类似于血管钙化的血管细胞，可能由泌尿系统疾病促进，并导致CaP晶体和兰德尔斑块的形成[109]。

在皇家自由医院（英国伦敦）对 57 名 KS 前置者和 54 名健康对照组进行的回顾性匹配病例对照研究中，使用计算机断层扫描 （CT） 成像评估了腹主动脉钙化 （AAC）。与对照组相比，KS患者的AAC严重程度评分（中位数[25%，第75百分位数]）显著更高（0 [0， 43] vs 0 [0， 10]，p < 0.001），并且根据年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟状况和eGFR调整的多因素模型证实，与非结石前结石患者相比，KS前者具有更高的AAC评分（p < 0.001）[110]。

在分子水平上，钙敏感受体（CaSR）的功能障碍可能是肾结石和CVD之间缺失的环节。CaSR是一种蛋白质偶联受体，广泛表达于肾脏和血管系统，可调节肾脏对钙的处理和血管系统中钙的信号传导[111，112]。在另一种机制中，氧化应激是肾结石和血管疾病中内皮功能障碍和慢性炎症的常见触发因素[113]。

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12. 慢性肾病

肾结石目前是全球肾脏登记处慢性肾脏病和终末期肾病（ESKD）的一个值得注意的主要原因。由于ESKD的主要原因无疑是多因素的，并且CKD被几种合并症所混淆，因此研究人员在方法学上和准确地处理和展示这些关系一直是有问题的。大多数研究承认存在一定的局限性，但已证实有症状的结石形成者发生CKD的风险增加[7]，CKD进展为ESKD的风险增加[8]。

明尼苏达州奥姆斯特德县在 1986 年至 2003 年间被诊断出的结石形成者平均随访 8.6 年，发现临床诊断为 CKD 的风险增加，根据临床标准或高于正常水平的血清肌酐浓度或低于正常估计的肾小球滤过率 （eGFR） 的定义。结石形成者也发现ESKD或CKD死亡的风险增加，但这一发现并不显著[7]。

对 5971 名 NHANES 2007-2010 数据库参与者（其中 521 名是结石形成者）的多变量分析表明，肾结石与 CKD 和 CKD 进展为透析呈正相关，OR 分别为 1.50 和 2.37。研究人员将 CKD 定义为低于 60 mL/min/1.73 m 的 eGFR2和/或尿白蛋白与肌酐比值大于 30 mg/gm。这种关联在女性中显著，但在男性中不显著[114]。

后来一项针对明尼苏达州奥姆斯特德县结石形成者的研究（1984-2012年）显示，复发性有症状的结石形成者发生ESKD的风险更高（HR，2.34;95%CI，1.08-5.077），但症状性肾脏或膀胱结石形成者的发生率则不高，这表明不良结局与结石事件的频率-复发率和由此导致的肾损伤之间存在关系[115]。

已经提出了肾结石导致慢性肾损伤和 CKD 的可变病理生理过程和推定机制。这些机制因结石的类型而异：其大小和成分[116]。结石患者肾活检期间遇到的肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化提示其受累的病理生理过程[117]。

除了完全性单侧梗阻对肾功能的明显不利影响外，一过性梗阻或反复发作的梗阻被认为会对功能性肾单位造成损害，迫使其余肾单位过度过滤，从而导致CKD[106，118]。

磷酸钙、感染相关（鸟粪石）和尿酸结石患者发生 CKD 的风险最高，同样，对于有大量或较大尺寸结石或鹿角形结石的患者也是如此。目前尚不清楚这是由于矿物的沉积，例如刷石成型器中Bellini管道处的塞子，还是由于结石的固有性质，还是由于其并发症的程度[119]。

遗传性肾结石患者，如胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症、肾小管性酸中毒或肠道高钙尿症，发生CKD和进展为ESKD的风险更高[120，121，122]。除了频繁的泌尿科干预外，最初还考虑多次冲击波碎石术（SWL）治疗会使患者面临肾功能丧失的风险[123]。但后续研究表明，SWL并不直接影响GFR[124]。

一项基于人群的健康改善网络回顾性研究显示，尿石症与高血压和CKD的显著风险比为1.42和1.82相关，但SWL与CKD的发病率无关[125]。总之，不可能权衡任何干预本身造成的肾脏损害风险与缺乏干预造成的风险。

KS通过多种机制引起肾损伤，包括尿梗阻和炎症。另一种机制是晶体病，涉及草酸钙晶体对肾小管上皮细胞的直接毒性，刺激炎症并导致活性氧的产生，从而进一步促进肾小管损伤[126]。

关于假设的机制，先前探索的肾结石与代谢综合征和糖尿病之间的联系可能为结石形成者CKD风险增加提供另一种解释。代谢综合征可能是CKD和KS的常见致病因素，使结石形成者易导致肾功能丧失[114]。

CKD 和 ESKD 患者有多种合并症，通常比肾结石更严重。在存在这些合并症的情况下，无法准确权衡肾结石在 CKD 或 ESKD 中的作用和贡献。在肾脏登记处，肾结石经常被忽视为CKD或ESKD的主要原因，从而导致低估该疾病的严重程度和有害影响。保留肾功能应该是所有医疗保健系统的主要目标，以降低发病率和死亡率。所有现有数据都证实，预防和治疗KS是实现这一目标的必要步骤。

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13.结石成分和复发

含钙结石仍然是全球最常见的KS组合物[127]。在明尼苏达州奥姆斯特德县的人群分析中，94%的发病结石为钙结石，其中76%为草酸钙，18%为磷酸钙，5%为尿酸，1%为鸟粪石-磷酸镁铵，0.1%为胱氨酸[128]。在德国，45 年至 783 年期间对 2007，2020 例尿结石的分析也得出了类似的结果。草酸钙（CaOx）是最常见的结石类型，占71.4%，磷酸钙为10.2%，尿酸为8.3%[129]。

尿酸肾结石占8-10%，并且在全球范围内呈上升趋势。它主要出现在肥胖病例或代谢综合征患者中，其发病率的增加对应于全球代谢综合征、肥胖和糖尿病患病率的增加。尿酸结石患病率在老年人中更高。高尿酸尿不是本质因果关系：酸性尿是[130]。

在美国一家大型结石中心对 1516 名患者的回顾性分析中，尿酸结石占肾结石总数的百分比在 7-14 年期间从 1980% 显著增加到 2015%。在这项研究中，尿酸结石形成者年龄较大，BMI更高，尿pH值低于钙结石形成者[131]。在另一项美国研究中，有4339名肾结石覆盖了来自七个州的患者，尿酸结石占12%。这项研究还表明，除佛罗里达州外，美国各地区的结石成分没有差异[132]。一项挪威外科队列也报道了含尿酸结石的比例从2年前的0.40%增加到9-1年的2014.2017%[133，134]。

含有磷酸铵镁的鸟粪石，也称为感染相关结石，占全球结石的 7-8%。它们是继发于感染的尿素分裂细菌引起的氨生成的结果[135]。

罕见的遗传性代谢紊乱通常与儿童早期肾结石的表现有关，导致高复发负担。这些包括胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症、远端肾小管性酸中毒 （RTA）、黄嘌呤尿、Lesch-Nyhan 综合征、凹痕病和腺嘌呤磷酸核糖转移酶 （APRT） 缺乏（二羟基腺嘌呤结石的病因）。

胱氨酸尿症是最常见的罕见单基因疾病，占儿童结石的6%-8%，占成人结石的1%-2%[121，136]。

原发性高草酸尿症的患病率估计约为1-3/137万人，对于诊断至关重要[1]。如果未经诊断和治疗，这些疾病会导致肾结石的显著复发，特别是对于原发性高草酸尿症 <> 型肾衰竭。

到目前为止，流行病学数据表明，尿酸和其他稀有结石是导致症状复发率最高的原因，因此结石成分的知识对于预防疾病至关重要。

结石复发的定义可能包括临床上明显的有症状的结石或无症状的影像学检查显示肾结石负荷的变化[138]。除了术语和分类不一致外，较早的研究还认为肾结石的复发率高达50%[139，140]。在明尼苏达州和佛罗里达州进行的一项为期 5 年的社区研究中，19% 的患者有临床证据证明有症状复发，25% 的患者自我报告复发。还观察到无症状放射影像学复发;35%的患者出现新结石，24%的患者出现结石生长，27%的患者出现结石排出[141]。

基于其结果，本研究试图提出一种新的“半部分规则”：“半数首次出现症状的结石形成者表现为基线无症状肾结石，其中一半将在未来5年内排出结石，其中一半会出现结石排出时出现症状（疼痛或肉眼血尿）”[141]。

在明尼苏达州奥姆斯特德县有症状肾结石形成者发病率的随机样本中，复发率为第一次发作后每 3 人年 4.95 例（3% CI，2.3-7.100），第二次发作后为 7.1（95% CI，6.4-7.9），第三次发作后为 12.1（95% CI，10.3-13.9），第四次或更高发作后为 17.6（95% CI，15.1-20.0）（p 趋势< 0.001）。年龄较小、男性、体重指数较高、结石家族史、妊娠以及刷石、鸟粪石或尿酸结石史也被确定为结石复发较高的独立危险因素[142]。一篇系统评价纳入了1976-2011年发表的26项研究，发现首次结石形成者的143年中位复发率为<>%[<>]。

另一项全面的meta分析纳入了40项回顾性研究和13项前瞻性研究，共488，130例患者研究了肾结石疾病复发的危险因素[144]。确定了18个复发危险因素：年龄较小（n = 16），较高的BMI（n = 12），肾结石家族史（n = 11），肾结石个人史（n = 5），高血压（n = 4），尿酸结石（n = 3），白种人（n = 3），首次确诊结石发作前疑似肾结石发作（n = 3），手术（n = 2）， 任何并发无症状（非梗阻性）结石（n=2）、盆腔或下极肾结石（n=24）和2小时尿检完成（n=144）[<>]。

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第14章 肾结石的危险因素

KS 的危险因素包括家族史、全身性疾病、饮食和泌尿系统疾病。

14.1. 饮食风险因素

主要的流行病学研究已经解决了饮食风险因素的问题，得出的结果几乎相似。目前的科学证据得出结论，增加液体、水果和蔬菜的摄入量对肾结石的发病率有有益的影响，而高盐和高肉类/动物蛋白饮食是普遍接受的肾结石形成的危险因素。动物蛋白可能与质子来源相关，刺激近端肾小管柠檬酸盐重吸收，引起较低的柠檬酸盐和较高的钙排泄，并与尿酸结石相关，降低尿pH值和增加尿酸尿酸。极低的乳制品钙摄入量也被认为是不安全的。

14.1.1. 液体 

增加饮水量是公认的降低肾结石风险的治疗方法。

由于在人群研究中，水硬度与肾结石的发病风险无关，因此有人认为，改变患者肾结石形成风险的重要因素是摄入的水的数量，而不是摄入水的质量[145，146]。

在最近一项使用 NHANES 2009-2012 周期的人口研究中，总共 8195 名 20 岁或以上的成年人，饮水和补水与肾结石风险有关。该研究证实了先前的发现，将日饮水量大于2500mL/d、尿量为2L/d与肾结石患病率降低有关[147]。

一项研究分析了194个大型队列（卫生专业人员随访研究、护士健康研究I和护士健康研究II），共095，8名受试者，中位随访时间为148年，结果显示，当含糖的非可乐或可乐饮料的摄入量较高时，发生肾结石的风险更高[23].与每周少于一份的饮用量相比，每天至少饮用一杯含糖苏打水会使结石形成的风险增加 33-148%.相反，含咖啡因咖啡摄入量最高的五分位数受试者发生肾结石的风险显著降低[<>]。

在NHS I和HPFS中，更多的咖啡消费与结石形成发生率的降低有关，而不含咖啡因的咖啡显示出类似的效果。因此，咖啡的有益作用可能与其咖啡因含量无关[149，150]。同样，英国的一项研究显示，每天每200cc份咖啡可使结石形成的风险降低8%[151]。以前认为饮用咖啡会促进肾结石的形成，这可能是由于其草酸盐含量高，尤其是在肠道或特发性高草酸尿症的情况下。最近一项采用孟德尔随机化探索的研究最终废除了这一概念，提出了咖啡消费的保护作用，并证实了先前的流行病学数据[152，153]。

已经探索了果汁对肾结石形成风险的影响。虽然果汁可能通过增加尿柠檬酸盐来赋予保护作用，但NHS I和HPFS的数据报告说，食用葡萄柚汁的个体发生结石形成的风险增加。然而，后续随访时间较长的论文并未证实这种效果[149，150]。

关于结石形成的风险，对NHS I、NHS II和HPFS的汇总分析未能显示苹果汁的益处，而其他关于蔓越莓汁和柠檬水的研究提供了不一致的结果[148，154，155，156，157，158]。

在女性健康倡议中，超过83，000例女性对膳食纤维、水果和蔬菜摄入量与肾结石形成风险的关系研究表明，在没有肾结石病史的女性中，较高的总膳食纤维、较高的水果摄入量和较高的蔬菜摄入量与肾结石形成风险降低有关[157]。

14.1.2. 膳食钙 钙

结石历来导致建议减少钙源的消耗。然而，许多流行病学研究揭示了膳食钙与肾结石形成风险之间的负相关，这表明钙限制可能会加重肾结石的风险，此外还会导致骨质流失。

首先，1993年，对45，619例招募时无结石病的40，75例50-158岁男性的分析（卫生专业人员随访研究队列）显示，钙摄入量较低与肾结石事件风险增加1976%相关[1994]。一项研究对9-<>年NHANES数据的研究表明，膳食钙与肾结石形成风险之间的负相关也得到了类似的证实，发现钙摄入量最高的男性结石病风险与钙摄入量最低的男性结石病风险呈反向关联[<>]。

根据卫生专业人员随访研究，上述膳食钙与结石形成风险之间的负相关不再发生在60岁或以上的男性中[159]。一项随机试验证实了上述结果，发现与低钙饮食（50mg/d）相比，“正常”钙（1200mg/d）、低盐和低动物蛋白饮食组400年后结石复发风险显著降低约160%[<>]。提出的机制包括低钙饮食患者的尿草酸盐排泄增加，因为钙与肠道中的草酸盐结合，减少其吸收和随后的尿排泄。

虽然乳制品和非乳制品的膳食钙似乎对肾结石事件有保护作用[161]，但补充钙与结石的发生风险较高有关，尤其是在老年女性中，但不是年轻女性[159，162，163，164]。在妇女健康倡议（WHI）的绝经后妇女队列中，报告了钙和维生素D补充剂的风险，接受补充剂的肾结石发生率更高。虽然相对风险翻了一番，但绝对风险很小，从1%增加到2%[164]。

最近一项分析纳入了411-384年间在Mayo Clinic就诊的2009例有症状肾结石形成者和2018例对照组，发现饮食中钙含量降低、钾含量降低、咖啡因含量降低、植酸盐含量降低和液体摄入量较低均与症状性肾结石发生率较高有关[165]。此外，较低的膳食钙和较低的钾摄入量可预测症状性肾结石复发[165]。

14.1.3. 

草酸盐 

由于大多数结石形成者都有草酸钙结石，因此在大型队列研究中反复评估了膳食草酸盐摄入量对尿草酸盐排泄的作用。草酸盐是预防结石的重要饮食目标。然而，草酸盐限制饮食似乎存在争议，因为草酸盐在植物中含量丰富，而植物性饮食通常被认为是有益的。

在生理学方面，尿液中大约一半的草酸盐来自食物，另一半来自内源性产生和肝脏代谢[166]。高草酸尿显著促进尿草酸钙过饱和度，是 KS 的危险因素。肠道对草酸盐的吸收受钙的存在影响。由于植物性食品中草酸盐含量的巨大差异以及可溶性与不溶性草酸盐含量的差异，因此无法准确测量草酸盐的摄入量。

大型队列研究试图描述富含草酸盐的饮食对肾结石形成风险的影响[167，168]。对 NHS I、NHS II 和 HPFS 的分析显示，男性和老年女性患肾结石的风险增加了 21-22%，草酸盐摄入量的五分位数最高（中位数为 287-328 毫克/天）。膳食钙摄入量低的男性相对风险最高，RR 1.46，而年轻女性的草酸盐摄入量与结石风险完全无关[169]。

DASH饮食（停止高血压的饮食方法）也被提出作为低草酸盐饮食的有效替代品，以减少草酸钙过饱和度，特别是对于高草酸尿症患者。研究发现，与低草酸组相比，DASH组的尿草酸钙过饱和度降低（差异点估计值，-1.24;95%CI，-2.80至0.32;p = 0.08），与低草酸盐组相比，DASH组的镁和柠檬酸盐排泄量和尿pH值增加有关。然而，本研究的目的不是确定肾结石发病率是否会降低[170]。

已知摄入抗坏血酸（维生素C）会改变内源性草酸盐的产生[171]。维生素C摄入已被证明会增加正常结石和肾结石形成者的高草酸尿症[172]。在HPFS中，男性摄入超过1000mg的维生素C/d）发生结石的风险增加了41%[159]，在瑞典，服用维生素C补充剂的男性在11年的随访中结石病发病率增加了近173倍[<>]。

14.1.4. 钠 

众所周知，高钠摄入量会增加尿钙排泄，通常建议肾结石患者采用低钠饮食。大型队列已经描述了高钠饮食与肾结石风险增加的强烈关联。

在NHS I中，最高五分位数的钠摄入量与结石形成风险比最低五分之一高30%相关[163]。WHI研究显示，钠摄入量最高的五分位数与结石发生率相对风险高1.61%相关[174]。

在一项较早的 DASH 式饮食研究中，DASH 评分较高的参与者（钙、钾、镁、草酸盐和维生素 C 摄入量较高，钠摄入量较低）的肾结石风险降低：男性为 0.55（95% CI，0.46 至 0.65），老年女性为 0.58（95% CI，0.49 至 0.68），年轻女性为 0.60（95% CI，0.52 至 0.70）。明确提供证据支持低钠推荐[175]。

实践指南建议结石成型者摄入低盐。AUA敦促患者限制钠摄入量，每日钠摄入量低于100mEq（2300mg）[176]，而更新后的EAU指南建议每日钠摄入量不超过3-5g[177]。减少尿钠和由此产生的尿钙减少也被认为有利于维持骨密度。

14.1.5. 蛋白质

流行病学证据支持高蛋白摄入与肾结石风险之间的正相关。一项纳入178个大型前瞻性队列（HPFS）和护士健康研究（NHS）I和II的研究发现，富含蔬菜、低动物蛋白的DASH式饮食发生肾结石的风险最低[25]。动物蛋白摄入仅增加体重指数低于<> kg/m的男性患肾结石的风险2但女性则不然[159]。

一项来自前瞻性WHI OS（女性健康倡议观察性研究）的78，293例女性的二次分析纳入了动物蛋白摄入与肾结石风险无关[174]。植物蛋白与肾结石的风险无关，即使调整了年龄和BMI，乳蛋白的摄入与肾结石病的发生呈负相关，似乎只有非乳制动物蛋白是有害的[179]。

钾摄入量最高的五分位数受试者患结石的风险也降低了33%-56%，认为钾摄入量与结石风险之间存在很强的负相关[179]。钾摄入量可能只是碱摄入量的替代品，有望增加尿柠檬酸盐排泄。然而，钾可能还有其他一些目前未公开的独立作用。

据估计，除低脂乳制品外，摄入大量水果和蔬菜的个体发生肾结石事件的风险降低了45%[175]。目前，素食或纯素饮食对肾结石患病率和发病率的影响尚未得到充分探讨[180]。较早的研究表明，素食者的肾结石患病率比一般人群低40%-60%[181，182]。

最后，在女性健康倡议中，对超过83，000名女性的膳食纤维、水果和蔬菜摄入量与肾结石形成风险之间的关系研究表明，在没有肾结石病史的女性中，较高的总膳食纤维、较高的水果摄入量和较高的蔬菜摄入量与肾结石形成风险降低有关[157]。

尿枸橼酸盐排泄和尿容量的增加有望克服这种影响并增加草酸盐排泄。与既往研究一样，这项研究进一步证实了增加液体摄入和植物性饮食以及减少膳食钠和动物蛋白摄入量对降低肾结石风险的有益作用[174]。

14.2. 泌尿危险因素

过饱和度（SS）在各类结石形成机制中的关键作用充分证明了将尿液成分作为促进肾结石的危险因素的探索是合理的。此外，据报道，专门针对24小时尿液疾病的KS治疗在预防结石复发方面比经验性治疗更有效[183]。

尿液收集通常在患者自行选择的饮食中进行。测量的参数包括钙、草酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、尿酸盐、尿量、pH 值、钠和钾。膳食蛋白质有时通过计算蛋白质分解代谢率来估计。测定硫酸盐和铵也有助于估计动物蛋白摄入量，了解尿pH值和柠檬酸盐排泄[184]。

大多数研究发现，超过93%的KS患者存在泌尿异常[185，186]。最普遍的代谢异常是钙尿较高（39.4%-54.5%）、草酸尿较高（32.4%-34.7%）和尿酸尿较高（32.3%-45%）[183，186]。草酸尿症较高的患者有肾结石病家族史的可能性显著更高（71.4% vs 28.6%，p=0.013），钙尿发生率较高的患者年龄较大（54.7 vs 47.8岁，p=0.018）[185]。 尿钙含量较高被认为是最常见的美元类型钙结石的主要危险因素[187]。

为了确定24小时尿钙排泄与人口统计学，饮食和其他泌尿因素之间的关联，Taylor EN等人[188]对3368名有和没有肾结石病史的个体进行了一项横断面研究，使用了三个队列的人群：卫生专业人员随访研究和护士健康研究I和II。该研究证实了先前报道的24小时尿钙与尿钠之间的KS阳性关系[189，190]。尿镁含量越高、尿钾含量越高、尿硫酸盐含量越高，尿量越高也与尿钙水平显著升高有关[188]。发现 11% 至 <>% 的钙结石形成者尿枸橼酸盐低，这增加了结石形成的风险。

在一项横断面研究中，24名男性和女性的3350小时尿液排泄和肾结石形成的风险，其中2237人有肾结石病史，较高的尿钙和草酸盐显着增加了男性和女性结石形成的风险。结石形成的风险随着柠檬酸盐（p，趋势< 0.001）和尿量增加（p，趋势<0.001）而降低。尿钠（p，趋势<0.001）和磷酸盐（p，趋势=0.04）升高与男性风险增加显著相关[191]。

高尿草酸盐，无论是特发性还是继发于其他疾病，都是与较高的CaOx SS和KS相关的最突出因素之一。

另一方面，原发性高草酸尿症是一组极为罕见的常染色体隐性遗传病，涉及肝脏草酸盐分泌过多，导致尿草酸排泄明显增加，通常高于80mg/d[192]。

KS患者中特发性高草酸尿症的患病率似乎随时间推移而增加[193]。在一项系统文献评价中，发现非美国患者的高草酸尿症发病率显著高于美国患者（40.7% vs 23.0%;p = 0.018），据报道，亚洲国家的高草酸尿症发病率高于西方国家（56.8%和23.8%;p < 0.001） [180]。研究发现，黑人患者的尿草酸排泄和高草酸尿症低于白人，可能是由于遗传因素造成的[194，195]。

体重过大似乎会增加尿草酸[196]，肥胖与男性和女性尿草酸水平升高有关。在结石形成者中，肥胖患者的草酸盐水平比非肥胖结石形成患者高约33%[197]。

在对三个大型队列的分析中，发现BMI较高的参与者比BMI较低的参与者排泄更多的尿草酸盐（趋势<的p或= 0.04），尿酸（p <0.001），钠（p <0.001）和磷酸盐（p <0.001）。尿酸尿SS随BMI升高而增加（p = 0.01）。然而，BMI与草酸钙尿SS之间未证实有关联[198]。

BMI或体重增加的影响的基础尚未完全理解。代谢综合征和胰岛素抵抗降低尿酸结石的pH值并增加尿酸结石的患病率已经比体重对钙结石形成的影响更为明显。早期的一项研究有先见之明，表明较高的BMI与尿草酸盐排泄量增加有关，但尚未阐明这种关系的生物学[196]。

最近一项关于肝脏代谢的挑衅性研究为这一观察提供了潜在的线索。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）导致非酒精性肝脂肪变性（NASH），显然下调肝酶丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶（AGXT）的活性，该酶发生突变时会导致原发性1型高草酸尿症[91]。NAFLD的严重程度与尿草酸盐排泄相关。通过确定脂肪变性肝脏解毒乙醛酸的能力降低，导致草酸盐合成升高，这些研究可能为NAFLD患者肾结石和慢性肾脏疾病风险增加提供机制解释。这种现象的广泛流行是否是反复证明超重与肾结石之间联系的原因，需要更多的观察数据。

尿枸橼酸盐排泄量低是一种常见的异常，在所有结石形成者中发生率为10%-60%[199]。低枸橼尿症是单纯异常见于约10%的钙结石形成者，约50%的钙结石形成者出现关节异常[200]。低枸橼尿症在老年结石形成患者中更常见[201]，在白人、黑人或亚洲人之间没有差异[202]。

低枸橼酸尿症是一种可逆的危险因素，主要发生在患有美元男性的男性中。研究发现，女性尿枸橼酸盐通常较高，这可能是由于膳食有机阴离子的吸收较大，导致尿pH值较高[203]。

有充分证据表明，低尿pH值和低尿量（但不是高尿酸尿症）是尿酸结石形成的必要条件[204]。体重指数升高与尿pH值降低有关，这可能是由于胰岛素抵抗增加所致[205，206]。这种机制似乎是导致尿酸作为肾结石的一个组成部分增加的原因，体重指数增加，糖尿病患病率增加[78]。胰岛素抵抗导致尿pH值降低，氨生成受损，从而降低尿酸结石的风险[206]。在尿酸肾结石病中，高尿酸尿症很少是结石形成的唯一原因[207]。

在钙结石形成者中，只有40%的患者将高尿酸尿症作为单一疾病，而高达208%的患者合并高尿酸尿症合并其他代谢异常[17]。在最近一项关于结石形成代谢危险因素的系统文献综述中，观察到高尿酸尿症患病率增加（22% vs 0%;p < 0001.209） [209]。男性高尿酸尿症、高钙尿症和低枸橼酸尿症显著更高[<>]。

高尿酸尿症可由罕见的先天性疾病[210]、膳食嘌呤摄入量增加、全身性疾病（包括痛风、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、血红蛋白病、地中海贫血、化疗和排尿酸药物）引起[207，211]。高尿酸尿酸引起钙KS的假定机制是草酸钙在尿酸存在下溶解度降低，导致草酸钙结晶，这种现象称为“盐析”[212]。

有趣的是，与直觉相反的是，一项大型前瞻性观察性研究显示，高尿酸尿症与肾结石形成的发生率呈负相关[191]。观察到的男性尿尿酸与结石形成风险之间的关联呈显著反比，在年轻女性中略有相反，在老年女性中则没有。这些发现严重质疑尿酸是否确实是草酸钙结石的原因[191]。

在一项针对高尿酸排泄症的早期随机试验中，正常尿酸草酸钙结石形成者显示，在接受别嘌呤醇治疗的患者中，尿尿酸排泄显著下降 （p < 0.05），结石复发率降低两倍。这项研究排除了尿钙排泄水平较高的人;降尿酸治疗是否会影响尿钙排泄量较高的患者的钙结石发病率尚未得到检测[212]。

同样，在一项非随机回顾性研究中，另一种降尿酸药物非布索坦被证明可以减少尿症并促进尿酸结石的溶解。然而，尚未研究钙结石对钙结石的影响[213]。

最近在一项补充肌醇的随机试验中观察到了一个有趣的观察结果，以防止帕金森病的进展。观察性数据表明，高尿酸血症与进展较少有关，而补充前体肌醇可以实现较高的血清尿酸水平。对神经系统进展没有明显的影响。然而，不良反应是许多患者出现肾结石;那些被分析的结石由尿酸组成，而不是钙盐。

总之，尽管大型流行病学研究不能证实这种风险，但至少有一项较早的研究表明，降低血清尿酸可能有助于预防草酸钙结石和溶解射线可溶性结石。然而，降低尿尿酸降低高钙尿症或高尿酸尿症患者结石复发率的机制和作用尚未确定[214]。

肾结石形成的泌尿危险因素已被证明与坚持特定饮食有关。阻止高血压饮食的饮食方法可以降低血压，是地中海饮食的一种版本，动物蛋白较少，水果，蔬菜和乳制品较多。评估了DASH饮食与男性泌尿因素的关系，对DASH饮食模式的高度依从性与低枸橼酸尿症，高钙尿症和高尿酸尿症的几率较低显着相关。一项观察性而非干预性研究显示，更“DASH样”的饮食模式与较少的结石相关[175]。中度依从 DASH 评分会增加高草酸尿症的几率;据推测，较高的尿量和枸橼酸盐排泄抵消了这种效应[175，215，216]。

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15. 结论

从第一份令人震惊的出版物发布到二十年后，肾结石疾病在世界范围内变得越来越普遍，给患者和医疗保健系统带来了越来越大的挑战。造成这一增长的因素仍存在不确定性。饮食习惯和全球气候的变化可能有助于KS的上升，应被视为疾病预防的重点。

Stamatelou K, Goldfarb DS. Epidemiology of Kidney Stones. Healthcare (Basel). 2023 Feb 2;11(3):424. doi: 10.3390/healthcare11030424. PMID: 36766999; PMCID: PMC9914194.